Calcification ectopique et homéostasie du pyrophosphate dans le Pseudoxanthome Elastique (PXE) : vers la compréhension du rôle de la protéine ABCC6 et stratégie thérapeutique

Les maladies cardiovasculaires représentent l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Elles sont associées à des processus de calcification vasculaire liées au vieillissement de la paroi vasculaire (artériosclérose) ou de la plaque d'athérome (athérosclérose), entraînant un risque de rupture de la plaque d'athérome et une rigidification des parois artérielles. Ces calcifications vasculaires peuvent être favorisées par des pathologies métaboliques (diabète, insuffisance rénale) ou des prédispositions génétiques. Le pseudoxanthome élastique (PXE) est une maladie héréditaire rare, multi systémique et invalidante caractérisée par des calcifications ectopiques progressives touchant les tissus conjonctifs riches en élastine, tels que la peau, les yeux et les vaisseaux sanguins. Causée par des mutations bialléliques du gène ABCC6 à l'origine de la perte de fonction de la protéine ABCC6 (ATP Binding Cassette transporter), cette pathologie entraîne un déréglément métabolique du pyrophosphate (PPi) plasmatique, un inhibiteur majeur de la calcification des tissus mous. A ce jour, malgré les avancées scientifiques en cours, il n'existe pas à ce jour de traitement de référence pour le PXE et les thérapies actuelles se limitent aux traitements symptomatiques, sans possibilité de freiner ou stopper la progression des calcifications. L'identification de biomarqueurs fiables et l'exploration de nouvelles cibles thérapeutiques, au-delà des simples traitements symptomatiques, restent des défis majeurs pour cibler les origines moléculaires de la maladie. Cette thèse comprend deux axes principaux. Le premier axe de recherche concerne 1) - le dosage et l'évaluation du PPi plasmatique comme biomarqueur circulant potentiel de diagnostic du PXE, à travers des études rétrospectives, par l'analyses de corrélation entre plusieurs paramètres biologiques de patients (calcification des artères, PPi, etc…) et 2) - l'utilisation thérapeutique du PPi, per os, pour réduire les calcifications ectopiques des patients PXE à travers l'essai clinique PROPHECI. Cet essai randomisé contrôlé vise à déterminer si une supplémentation quotidienne en PPi peut stabiliser ou réduire la progression des calcifications chez les patients atteints de PXE. Dans la seconde partie de ce travail, plus axé sur de la recherche fondamentale, une combinaison d'approches pharmacologiques et électrophysiologiques nous a permis d‘étudier des propriétés biophysiques (activité de transport, sélectivité, pharmacologie…) afin de mieux comprendre son rôle physiologique dans la régulation du PPi. Nous avons identifié des mécanismes de transport de la protéine ABCC6 et caractérisé des composés pouvant influencer son activité. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent des éléments nouveaux sur le potentiel thérapeutique du PPi et renforcent l'idée qu'ABCC6 joue un rôle important dans la pathophysiologie du PXE. Cependant, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour confirmer ces données et approfondir la compréhension des mécanismes moléculaires impliquant l'interaction entre ABCC6 et le PPi.