Role of integrin αvβ3 in pulmonary vascular remodeling of pulmonary hypertension

Rôle de l'intégrine αvβ3 dans le remodelage vasculaire pulmonaire de l'hypertension pulmonaire Contexte : L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie progressive caractérisée par un remodelage vasculaire pulmonaire, entraîné par une prolifération excessive et une modulation phénotypique des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (PASMCs). La dysfonction endothéliale constitue un signe précoce de l'HTAP, mais le rôle du facteur von Willebrand (VWF)—un produit endothélial clé constamment élevé dans l'HTAP—reste mal compris. Objectif : Examiner si le VWF favorise la prolifération et la modulation phénotypique des PASMCs via l'intégrine αvβ3, et élucider les voies de signalisation en aval impliquées. Méthodes : Des PASMCs humaines ont été cultivées dans des conditions hypoxiques afin de reproduire le microenvironnement de l'HTAP. Les cellules ont été stimulées avec du VWF ou du PDGF-BB (contrôle positif), avec ou sans inhibition de αv par siRNA ou peptide RGT myristoylé. La prolifération a été évaluée par incorporation de BrdU et tests de viabilité cellulaire ; la modulation phénotypique par RT-qPCR et Western blot des marqueurs contractiles et synthétiques ; et la signalisation par analyses de phosphorylation et translocation nucléaire de YAP. Résultats : Le VWF a induit une prolifération marquée des PASMCs, en cloche et dose-dépendante, dépassant celle induite par le PDGF-BB aux concentrations optimales (250 ng/mL). Cet effet a été aboli par l'inhibition de αvβ3, confirmant son rôle de récepteur clé. Le VWF a également favorisé une transition phénotypique des PASMCs contractiles vers un état synthétique, avec une diminution de l'α-SMA, SM22α et SMMHC, et une augmentation de MMP2, FN1, collagène et ostéopontine—des effets dépendant de αv. Sur le plan mécanistique, le VWF a activé FAK, Src, ERK1/2, AKT et p38 MAPK, et induit la translocation nucléaire de YAP, reliant l'activation d'αvβ3 à des programmes prolifératifs et transcriptionnels. Conclusion : Cette étude identifie l'axe VWF-αvβ3 comme un nouveau moteur de la prolifération et de la modulation phénotypique des PASMCs, soulignant son rôle dans le remodelage vasculaire pulmonaire au cours de l'HTAP. Le ciblage de cette voie pourrait représenter une stratégie thérapeutique prometteuse pour limiter le remodelage vasculaire et la progression de la maladie.