Synthèse d’inhibiteurs ciblant les protéines STAT5 dans le traitement des leucémies myéloïdes : effets sur la chimiorésistance

Les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et aiguës (LAM) sont des cancers du sang liés à la présence d’un excès de cellules sanguines anormales qui envahit la moelle osseuse. La protéine STAT5 (Signal Transducer and Activator of Transcription 5) tient un rôle majeur dans l’initiation et le maintien des LMC et des LAM notamment en raison de l’activité tyrosine kinase respectivement des oncoprotéines BCR-ABL et FLT3-ITD. STAT5 représente ainsi une cible thérapeutique de choix dans le traitement des leucémies myéloïdes. En effet, inhiber STAT5 contribuerait à la fois à diminuer la survie et la prolifération des cellules leucémiques ainsi qu’à éliminer les cellules résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinases. Des précédents travaux réalisés au sein de notre laboratoire ont conduit à l’identification du composé 17f, présentant une activité anti-leucémique prometteuse, ciblant la phosphorylation de STAT5 et augmentant la sensibilité aux traitements usuels. Dans l’objectif d’améliorer l’activité de ce composé, un travail de pharmacomodulation du composé 17f a été réalisé selon deux principaux axes. Le premier axe est basé sur : 1) la synthèse d’analogues dans lesquels le noyau 4,4-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine (THQ) a subi diverses substitutions (pyridines, méthylpyridines et autres hétérocycles polyazotés), 2) la synthèse d’analogues sans groupements méthyles sur la THQ. Le deuxième axe de modulation repose sur la synthèse de dérivés hybrides du composé 17f et d’un inhibiteur de STAT5 connu, le Pimozide (Orap®). Ces travaux ont conduit à l’obtention de 60 analogues caractérisés et à l’évaluation biologique de ces dérivés sur des lignées cellulaires modèles de LMC et de LAM. Parmi ceux-ci, certains ont montrés des activités proches voir supérieures à celles du composé 17f comme le composé portant un groupement 2-aminopyrimidine en position 6 de la THQ qui présente des IC50 de 0,3 à 3 µM sur les différentes lignées.