Role of HSPA5 and the unfolded protein Response in Group 3 Medulloblastoma

HSPA5 et la réponse au stress du réticulum endoplasmique dans le Médulloblastome de Groupe 3 Le médulloblastome (MB) est une tumeur embryonnaire du cervelet. C'est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente de l'enfance. Le MB est un cancer hétérogène et quatre groupes moléculaires ont été identifiés : WNT, SHH, Groupe 3 (G3) et Groupe 4 (G4). Ces groupes sont différents en termes de caractéristiques moléculaires et cliniques. Les traitements actuels ont amélioré la survie globale des patients jusqu'à environ 70 à 80 %, mais au prix d'effets secondaires graves. Mon travail porte sur le groupe G3, dont la biologie reste mal comprise et qui présente le pire pronostic, avec des taux élevés de métastases au moment du diagnostic et des rechutes fréquentes. Par conséquent, des thérapies plus ciblées avec moins d'effets secondaires sont nécessaires de toute urgence. Notre équipe a identifié HSPA5 (Heat Shock Protein 5) comme une vulnérabilité du G3 grâce à un criblage fonctionnel basé sur l'ARNi. HSPA5 est le régulateur principal de la réponse au stress dans le réticulum endoplasmique (Unfolded Protein Response (UPR)). Les principaux objectifs de mon travail de thèse étaient de comprendre pourquoi HSPA5 est essentiel pour la biologie du G3 et en étudiant les mécanismes moléculaires impliqués pour identifier de nouvelles informations sur la vulnérabilité du G3. Mes travaux ont montré que les cellules de G3 sont très sensibles à l'inhibition de HSPA5 en utilisant le composé HA15 ou des shRNA in vitro et in vivo. L'extinction de l'expression (knock-down (KD)) de HSPA5 conduit à l'activation des trois branches de l'UPR mais seul le bras PERK de l'UPR est responsable de la mort cellulaire induite suite au KD de HSPA5. La régulation de la phosphorylation de eIF2α semble être un nœud essentiel pour les cellules de G3 car son maintien, soit par l'activation de kinases, soit par inhibition des phosphatases impliquées dans sa régulation, entraîne une diminution de la croissance des cellules de G3 in vitro. J'ai identifié CReP, codé par le gène PPP1R15B, comme une phosphatase essentielle pour le maintien de eiF2a sous sa forme non phosphorylée dans le G3. Dans ce cadre, le KD de la phosphatase CReP (PPP1R15B) prolonge la survie des souris greffées par différents modèles de G3 montrant son importance. En conclusion, mes travaux ont montré que les cellules G3 MB sont très sensibles à l'activation de l'UPR et notamment à travers le contrôle de l'activité de eIF2α par phosphorylation. Cela ouvre une perspective thérapeutique pour le traitement des patients G3 MB.