Modélisation de données longitudinales : protocoles robustes dans les essais cliniques, interactions bactériophages/bactéries

En amont de la modélisation de données d’études longitudinales par modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM), il est nécessaire de planifier des protocoles informatifs. Une approche efficace se base sur l’utilisation de la matrice d’information de Fisher (FIM). L’évaluation et l’optimisation de protocoles nécessite des connaissances a priori sur le modèle. Si le modèle est finalement différent du modèle supposé a priori, cela peut conduire à un protocole sous-optimal. Le premier travail de thèse propose une approche de protocole robuste tenant compte de l’incertitude du modèle. Différents algorithmes sont utilisés pour l’optimisation de protocole basée sur la FIM. Les algorithmes multiplicatifs permettent l’optimisation de protocoles en s’appuyant sur une discrétisation de l’espace et donner un poids plus important aux protocoles les plus informatifs. Ce type d’algorithme a démontré son efficacité pour des modèles de régression individuelle. Dans le cadre de cette thèse, ils ont été appliqués aux MNLEM. L’utilisation de simulations d’essais cliniques (CTS) permet de comparer un nombre restreint de protocoles. Un projet d’application a été conduit en immuno-oncologie pour l’étude d’une combinaison de deux médicaments en phase précoce de développement clinique. Le critère de jugement utilisé était basé sur les tailles de tumeurs individuelles prédites à partir d’un modèle d’inhibition de la croissance tumorale. Dans ce cadre, des protocoles à un, deux ou quatre bras de traitement ont été comparés par CTS. Dans le contexte de la propagation des bactéries multi-résistantes, les bactériophages (des virus qui n’infectent que les bactéries) suscitent de plus en plus d’intérêt. Il est néanmoins nécessaire de déterminer les modalités optimales d’administration des phages avant que l’on puisse proposer un traitement chez l’homme. Une série d’expériences in vitro et in vivo ont été conduites et l’ensemble des données a permis de construire un modèle mathématique qui caractérise l’interaction phage-bactérie et qui a permis de quantifier l’efficacité de la phagothérapie en fonction de la dose et de la voie d’administration.