ApoE4 reduces cortical embryonic neurogenesis

La apolipoproteína E (ApoE) es una proteína que se une a lípidos y existe en tres isoformas principales: ApoE2, ApoE3 y ApoE4. Cada isoforma presenta características estructurales y funcionales distintas que modulan diferencialmente la función cerebral. Por ejemplo, el polimorfismo de ApoE es el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, y la presencia de ApoE4 aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad. Adicionalmente, ApoE4 se ha asociado con una reducción del grosor cortical, un deterioro acelerado de la memoria y una función cognitiva deficiente, mientras que ApoE2 parece ser protector, ya que se correlaciona con un mayor grosor cortical y una mayor resistencia neuronal en comparación con ApoE3. Aunque los efectos de ApoE suelen estudiarse en adultos y en relación con el envejecimiento, evidencia emergente sugiere que su influencia comienza temprano en la vida. De hecho, los bebés portadores de ApoE4 ya muestran alteraciones corticales, lo que indica que las isoformas de ApoE pueden moldear el desarrollo cerebral y establecer las bases para futuros resultados cognitivos. Para investigar estos efectos tempranos, generamos organoides cerebrales humanos para analizar el impacto de las isoformas de ApoE en la neurogénesis cortical. Nuestros hallazgos demuestran que los organoides que expresan ApoE4 exhiben neurogénesis prematura a expensas de la producción de progenitores neuronales, lo que reduce la generación de neuronas corticales. Por el contrario, los organoides con ApoE2 favorecen la generación de progenitores corticales, lo que resulta en un mayor número de neuronas corticales. El análisis de ARN de célula única y los estudios funcionales revelaron que ApoE4 induce amplios cambios en la expresión génica de los progenitores neuronales, con alteraciones significativas en vías asociadas al ciclo celular. Además, el análisis de cerebros post mortem de adultos jóvenes portadores de ApoE4 confirmó una reducción en el número de neuronas de las capas superiores de la corteza. En conjunto, nuestro estudio esclarece cómo ApoE altera la neurogénesis cortical durante el desarrollo cerebral, lo que podría aumentar la susceptibilidad al deterioro cognitivo en etapas posteriores de la vida.