Mechanisms of complement subversion in infection & cancer

Mécanismes de subversion du complément dans l'infection et le cancer Le système du complément est un système de surveillance immunitaire activé par la reconnaissance des structures dépourvues de régulateurs du complément, et la détection des profils moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs) et des profils moléculaires associés aux danger (DAMPs) qui surviennent dans des situations pathologiques telles qu'une infection ou un cancer. Pour survivre dans l'hôte, les agents pathogènes et les cellules tumorales ont développé des mécanismes pour subvertir le système du complément. Bien que certaines stratégies soient partagées, par exemple la liaison des régulateurs solubles du complément, il existe également des différences dans la manière dont les agents pathogènes et les cellules cancéreuses subvertissent le système du complément. Les agents pathogènes, par coévolution avec l'hôte, ont développé des stratégies parallèles pour éviter les attaques du système du complément. Par exemple, le détournement du régulateur du système du complément. Les cellules cancéreuses « altérées » échappent également l'attaque du complément en exprimant et en liant des régulateurs du complément comme les cellules « normales », tout en favorisant l'activation précoce du système pour permettre l'inflammation chronique pro-tumorale. De plus, des données récentes indiquent que la localisation intracellulaire de certaines protéines du complément dans les cellules tumorales, parmi lesquelles le régulateur facteur H (FH), favorise la progression tumorale par des mécanismes encore mal connus. L'objectif de cette thèse était d'explorer différents mécanismes de subversion du système du complément dans le contexte d'infection par les sporozoïtes de Plasmodium falciparum et dans le contexte du cancer en étudiant le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC). La première partie de cette thèse a étudié comment les sporozoïtes de P. falciparum résistent à l'attaque du complément par le détournement de la protéine de liaison C4b du régulateur du complément. En combinant des tests de liaison de radioligand, d'immunofluorescence et des ELISA, nous avons observé la liaison de C4bp à la surface du parasite. Nous avons constaté que l'immunoprécipitation de C4bp entraînait également la protéine circumsporozoïte (CSP) par une interaction avec son domaine N-terminal, comme le montre une combinaison de tests PepSpot et d'ELISA d'interaction peptide-protéine. L'empêchement de la liaison de C4bp au parasite a réduit la capacité des sporozoïtes dans un essai de motilité par glissement en présence d'IgG spécifiques du parasite et de sérum humain. Ces résultats suggèrent que l'interaction CSP-C4bp contribue à l'évasion du système du complément par les sporozoïtes de P. falciparum. La deuxième partie de cette thèse a débuté par le développement et l'application de ce que nous avons appelé la « complémentomique humorale », un ensemble de tests permettant d'évaluer le l'état global du système du complément. En employant cette approche dans deux cohortes de patients atteints de ccRCC, nous avons constaté que les niveaux élevés de fragments d'activation précoce C4d et Bb, en l'absence de dépôt de C5b-9, étaient associés à une survie sans progression plus courte. En accord avec ces résultats, la surexpression de FH, qui empêche l'activation de la voie terminale par l'inhibition de la boucle d'amplification de C3, est un indicateur de pronostic défavorable. Cependant, la localisation intracellulaire du FH plutôt que sa localisation extracellulaire canonique, où il régule la convertase C3 alternative, prédit la survie du patient. Nous avons donc exploré le mécanisme derrière le rôle pro-tumoral du FH intracellulaire en combinant des analyses transcriptomiques dans les tumeurs des patients, d'analyses cellulaires et biochimiques qui ont démontré que le FH intracellulaire agit comme un effecteur multitâche favorisant la tumeur en régulant la progression du cycle cellulaire et en maintenant l'organisation du cytosquelette.