Complications cardiovasculaires des élastinopathies : caractérisation d’un nouveau modèle expérimental et évaluation d’une stratégie thérapeutique innovante

L’élasticité est une propriété nécessaire au bon fonctionnement de nombreux tissus et particulièrement des grandes artères telles que l’aorte. Les fibres élastiques, composées principalement d’élastine et de fibrilline, sont en grande partie responsables de fournir cette élasticité. Les déficiences en élastine engendrent des maladies telles que le syndrome de Williams Beuren, les sténoses aortiques supravalvulaires, et la cutis laxa autosomique dominante. Ces maladies génétiques, appelées élastinopathies, sont associées à de nombreuses complications cardiovasculaires. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement capable de prévenir, réduire ou réparer les défauts des fibres élastiques de manière satisfaisante à l’âge adulte. Il est donc nécessaire de trouver des solutions thérapeutiques pour alléger les conséquences du manque d’élastine, particulièrement celles qui touchent le système cardiovasculaire. Ce travail de thèse a été divisé en deux grands axes, chacun apportant une alternative dans le contexte de la recherche actuelle. Premièrement, nous avons entrepris de caractériser un nouveau modèle d’élastinopathie chez le poisson-zèbre. En effet, la majorité des études concernant ce type de pathologies se fait actuellement sur des modèles rongeurs. La mise en place d’un modèle chez le poisson-zèbre pourrait ouvrir de nouvelles voies, notamment en facilitant les tests de molécules thérapeutiques à grande échelle. Nous avons donc réalisé une revue de la littérature pour rassembler les données déjà connues concernant les fibres élastiques du poisson-zèbre et leur implication dans la fonction cardiovasculaire de celui-ci. Le poisson-zèbre possède deux élastines (a et b) et celles-ci semblent avoir un comportement globalement similaire à ce qui est décrit chez les mammifères. Des études histologiques des vaisseaux ont également montré une organisation de l’élastine en lamelles concentriques dans la paroi des aortes ventrale et dorsale, et dont le nombre diminuait à mesure de l’éloignement du cœur. Le mutant elnasa12235, qui produit une élastine a non-fonctionnelle, a ensuite été étudié. En plus d’une espérance de vie diminuée, les mutants homozygotes ou hétérozygotes développent fréquemment des complications suggérant une insuffisance cardiaque (œdèmes généralisés, hypertrophie du ventricule). Leurs valves cardiaques ont également un aspect désorganisé qui pourrait affecter leur fonction. La population est cependant très hétérogène et tous les poissons mutants ne développent pas de signes pathologiques. Le deuxième axe sur lequel a porté ce travail de thèse a été l’évaluation du potentiel thérapeutique d’une protéine élastique synthétique (SEP) pour application vasculaire dans le contexte des élastinopathies. La SEP est une protéine inspirée de la tropoélastine humaine, qui pourrait la remplacer en venant renforcer les fibres élastiques de la paroi vasculaire in situ. Des étapes de validation ont d’abord été réalisées pour assurer l’innocuité de la protéine sur cellules vasculaires humaines puis sur le poisson-zèbre. Nous avons aussi montré que la SEP était capable d’intégrer les fibres de fibrilline par un processus actif nécessitant l’action d’enzymes de réticulation. A l’aide d’un modèle in vitro de coculture, nous avons pu montrer que la SEP traverse l’endothélium pour rejoindre les cellules musculaires lisses et former des fibres. Des injections intravasculaires sur larves de poisson-zèbre ont également mis en évidence une rétention vasculaire de la SEP sur plusieurs jours, suggérant qu’elle parvient bien à intégrer les parois des vaisseaux. En conclusion, ce travail de thèse a permis de mettre en avant deux stratégies alternatives dans l’étude des complications vasculaires des élastinopathies : l’une proposant un nouveau modèle d’étude avec l’utilisation du poisson-zèbre et l’autre évaluant la faisabilité d’une voie thérapeutique innovante, par l’utilisation d’une protéine élastique synthétique.