Homéostasie calcique mitochondriale dans le contrôle des troubles du rythme associés à la cardiomyopathie métabolique

Dans le cœur, une partie du Ca2+ libéré par les récepteurs de la ryanodine de type 2 (RyR2) est capté par les mitochondries via l’unipore calcique mitochondrial (MCU). Dans la matrice mitochondriale, le Ca2+ module le flux métabolique et la production d'ATP en activant des enzymes impliquées dans l'oxydation des carbohydrates. Une altération de la libération de Ca2+ du RS et une dysfonction mitochondriale ont été décrites dans la cardiomyopathie diabétique (CMD). En effet, une dysfonction primaire des RyR2 est associée à une perte d'adaptation au travail cardiaque, un remodelage mitochondrial et des troubles du rythme. La dysfonction mitochondriale a, quant à elle, émergée comme un substrat arythmogène chez des patients, et des modèles animaux, ayant un syndrome métabolique. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent le remodelage mitochondrial et la survenue d’arythmie au cours de la cardiomyopathie métabolique demeurent incompris. Afin de déterminer dans quelle mesure le couplage excitation-métabolisme oxydatif est altéré dans la CMD, des souris C57Bl/6J ont été soumises à un régime enrichi en graisses et en sucres (HFS) pendant deux ou douze semaines. Au terme du régime, les souris HFS présentaient un syndrome métabolique ou un état diabétique installé, associé à une insulino-résistance, et une dysfonction diastolique. De plus, l’entrée dynamique de Ca2+ dans la mitochondrie était significativement diminuée et était dû à une altération profonde de la structure et de la fonction de MCUC. Cette altération était responsable d’une diminution de l’activité de la pyruvate déshydrogénase via la phosphorylation de ses résidus sérines, réduisant ainsi l’utilisation des glucides comme substrats énergétiques. Enfin, bien que les paramètres de base de l’ECG soient comparables entre les deux groupes, les souris HFS présentaient une susceptibilité accrue à déclencher une fibrillation atriale. De plus, l’altération de la structure de MCUC a pu être attribuée à une altération de la maturation du complexe médiée par les m-AAA protéases, et les propriétés biophysiques de l’unipore était restaurée en présence de kaempférol, abolissant ainsi la survenue d’arythmie. Ces travaux suggèrent que la dysfonction mitochondriale et l’homéostasie calcique mitochondriale apparaissent au stade précoce de la cardiomyopathie métabolique, et sont responsables de la dysfonction cardiaque associée au syndrome métabolique. De ce fait, MCUC, considéré comme régulateur du métabolisme, pourrait devenir une cible clé permettant l’optimisation des thérapies de la CMD.