FAK inhibiteur et chimiothérapie : une nouvelle stratégie prometteuse pour les patients atteints de cancer pancréatique

Les chimiothérapies atteignent la tumeur par le système vasculaire, faisant de la quantité et la qualité des vaisseaux sanguins un régulateur clé de l'efficacité des drogues. Or, dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), les vaisseaux sont peu nombreux, tortueux et perméables, et ceci est notamment dû à une importante réaction desmoplasique. Nous pensons que réduire cette réaction pourrait favoriser la normalisation des vaisseaux et ainsi améliorer l'entrée des chimiothérapies dans la tumeur. Nous avons récemment identifié que l'activation de Focal Adhesion Kinase (FAK) dans les fibroblastes associés au cancer (CAF) est un facteur de mauvais pronostic pour le patient. Dans un modèle de co-greffe orthotopique de cellules tumorales de PDAC avec des MEF (mouse embryonic fibroblasts) exprimant une forme active (Wild Type, WT) ou inactive (Kinase Dead, KD) de FAK, nous avons montré que l'inactivation FAK fibroblastique réduit la production de certaines protéines matricielles responsables de la desmoplasie, et que ce remodelage matriciel corrèle avec une diminution des métastases. Nous postulons donc que l'activité kinase de FAK dans les CAF participe au maintien de la réaction desmoplasique et par conséquent à la génération d'un réseau vasculaire anormal participant à la dissémination métastatique. L'inactivation de FAK, en normalisant le stroma, pourrait alors rendre les vaisseaux moins perméables et ainsi favoriser l'accès des drogues à la tumeur. Pour étudier le rôle de FAK dans les CAF, j'ai poursuivi l'analyse du modèle de co-greffe (MEF) et ai également développé deux autres modèles murins immunocompétents et orthotopiques de PDAC, dans lesquels les CAF expriment un FAK WT ou KD : 1- modèle de co-greffe de PSC (pancreatic stellate cells) FAK-WT ou KD avec des cellules de PDAC et 2- un modèle d'inactivation (FAKfl/WT ou FAKfl/KD) inductible (Cre(ERT2)) de FAK spécifiquement dans les PSC (promoteur GFAP) greffé avec des cellules tumorales de PDAC. Dans ces modèles, l'inactivation de FAK dans les CAF semble réduire la croissance tumorale et les métastases et induit un remodelage matriciel dans la tumeur primaire. L'analyse précise de l'expression des protéines matricielles (spectrométrie de masse) des tumeurs dans le modèle de co-greffe de MEFs montre que l'inactivation de FAK dans les CAF induit une diminution importante des "protéines matricielles pro-tumorales " associée à une forte augmentation de protéines de la membrane basale (MB). L'analyse immunohistochimique de ces protéines de la MB révèle une accumulation de collagène IV spécifiquement autour des vaisseaux. Ces modifications de la MB autour des vaisseaux s'accompagne d'une diminution de la perméabilité vasculaire dans la condition ou FAK fibroblastique est inactivé, révélant une normalisation vasculaire. Nous observons la même tendance (non significative, peu d'animaux) à la diminution de la perméabilité vasculaire dans la tumeur primaire et organes de métastases dans le modèle inductible. Au vue de cette normalisation vasculaire, nous avons évalué l'impact d'un co-traitement avec des chimiothérapies (gemcitabine et folfirinox) par injection intraveineuse. La combinaison des chimiothérapies avec l'inactivation de FAK dans les fibroblastes réduit drastiquement la croissance tumorale dans tous nos modèles soutenant ainsi l'idée de combiner les chimiothérapies avec un inhibiteur de FAK chez les patients atteints de PDAC. Enfin, dans le modèle inductible lorsque FAK est inactif dans les fibroblastes, nous observons une infiltration massive de lymphocytes T CD8 associée à une augmentation du nombre de structures lymphoïdes tertiaires et de HEV (high endothelial venules) connus pour permettre l'entrée des lymphocytes dans la tumeur facilitant ainsi l'immunité anti-tumorale. Ces derniers résultats ouvrent de nombreuses perspectives intéressantes telles que des co-traitement avec des checkpoints inhibiteurs, à l'heure actuel inefficaces dans le PDAC.