Mitochondrial stress in chronic hepatitis B pathogenesis

Stress mitochondrial dans la pathogénèse de l'hépatite B chronique Le virus de l'hépatite B (VHB) est responsable d'hépatite B chronique (HBC) dont les sujets atteints sont à haut risque de développer une fibrose et cirrhose hépatiques et un carcinome hépatocellulaire. Les mitochondries sont des organelles jouant un rôle clé dans la production d'énergie via la phosphorylation oxydative et la β-oxydation des acides gras. Elles sont à la fois la principale source d'espèces réactives de l'oxygène (EROs) mais également leurs cibles privilégiées dans l'hépatocyte. Par ailleurs, les mitochondries possèdent leur propre ADN (ADNmt) qui est particulièrement sensible aux attaques oxydatives. Les dommages oxydatifs de l'ADNmt, des lipides et des protéines mitochondriales peuvent entraîner un dysfonctionnement mitochondrial majeur ainsi qu'une augmentation de la production des ERO amplifiant d'autant plus ces altérations dans un cycle vicieux. Divers processus sont impliqués dans la dynamique mitochondriale et dans les mécanismes protecteurs et adaptatifs de l'organite. Ces mécanismes incluent la biogénèse mitochondriale, la fission et fusion mitochondriales, mitophagie, et la réponse mitochondriales aux protéines mal repliées ou mtUPR. Des études menées dans des modèles expérimentaux ont suggéré que VHB pourraient être responsable d'un stress oxydant mitochondrial pouvant être responsable d'altérations des fonctions de l'organite. De tels dysfonctionnements mitochondriaux ont été décrits dans diverses pathologies hépatiques, notamment dans la stéatose alcoolique et non alcoolique ou l'hépatite C chronique qui sont toutes associées à des lésions hépatiques sévères. En revanche, de telles altérations mitochondriales n'ont été que très peu abordées chez des patients atteints d'HBC. Ainsi, mon projet de doctorat consistait à vérifier les hypothèses selon lesquelles : 1) VHB pourrait entrainer chez des patients atteints d'HBC un stress oxydant d'origine mitochondriale et des lésions oxydantes de l'ADNmt pouvant causer des altérations dans les fonctions et la dynamique de l'organite ; 2) de telles altérations mitochondriales pourraient avoir un rôle important dans la progression de la fibrose associées à l'HBC ; et 3) déterminer in vitro les mécanismes incriminés, pour enfin vérifier l'efficacité protectrices ou préventives de divers composés sur les altérations mitochondriales induite par VHB. Nous avons détecté divers dommages oxydatifs de l'ADNmt ainsi que des altérations de la fonction et de la dynamique mitochondriale associées à un déficit énergétique et inflammation hépatiques chez les patients atteints de fibrose avancée ou cirrhose. In vitro, nous avons reproduit les effets du VHB ou de sa protéine X (HBx) sur l'ADNmt, l'oxydation des protéines et l'inactivation du complexe I de la chaîne respiratoire. Ces effets sont associés à l'induction de NO synthase inductible (iNOS) aussi bien in vivo qu'in vitro. Mito-Tempo (piégeur de l'anion superoxyde) et 1400W (inhibiteur spécifique d'iNOS) préviennent contre de tels effets mitochondriaux du VHB ou d'HBx in vitro. Nos résultats soulignent l'importance de la modulation de la fonction mitochondriale comme stratégie thérapeutique potentiellement intéressante pour bloquer la progression de la fibrose chez les patients atteints de l'HBC.