Role of glycylating enzyme TTLL3 in colon cancer

Le rôle de l'enzyme TTLL3 dans le cancer du côlon Les modifications post-traductionnelles des microtubules sont accumulées sur la queue carboxy-terminale des tubulines α et β, situées à l'extérieur des microtubules. Ces modifications peuvent réguler sélectivement les interactions avec les moteurs moléculaires et les protéines associées aux microtubules (MAPs). Ces interactions sont essentiels pour les fonctions cellulaires et demandent une régulation stricte. La glycylation est une modification que génère des chaînes latérales glycine sur les protéines. Jusqu'à présent, la glycylation a été à peine étudiée, et la plupart des travaux se sont concentrés sur son rôle potentiel dans les cils et les flagelles. Peu est connu sur le rôle de la glycylation des microtubules dans les cils primaires. Les cils primaires sont des organelles sensorielles, impliquées dans la transduction des signaux et dans la progression du cycle cellulaire. Récemment, une étude approfondie de 13 023 gènes dans le cancer colorectal a révélé que les tumeurs individuelles accumulent une moyenne d'environ 90 gènes mutés. Un de ces gènes potentiels de cancer est la glycylase TTLL3. Notre équipe a testé les deux mutations décrites pour TTLL3 et a pu constaté que chacun d'entre eux conduit à une perte complète de l'activité de cette glycylase in vivo et in vitro. Mon travail vise donc à élucider le rôle de glycylation de protéines dans la signalisation cellulaire et ses conséquences pour la formation du cancer du côlon. J'ai analysé des échantillons provenant de patients par RT-PCR quantitative et j'ai trouvé une diminution des niveaux d'expression de TTLL3 dans les cancers. Les souris TTLL3-knockout ont été soumises à un modèle murin de carcinome du côlon, induit chimiquement à la base de l'azoxyméthane (AOM) et du sulfate de dextran de sodium (DSS). Mes données montrent une formation tumorale élevée dans le groupe TTLL3-KO, ce qui suggère que la perte de la glycylation est liée au développement du cancer du côlon. La glycylation se trouve dans les cils primaires, et les défauts ciliaires ont été décrits dans différents types de tumeurs solides. La présence de cils primaires et l'importance de la glycylation dans le côlon n'étaient pas encore connues au début de mes travaux. Collectivement, mes résultats indiquent que la glycylation est nécessaire, mais pas indispensable pour les cils primaires. Remarquablement, j'ai pu démontrer la présence de cils primaires sur les cellules épithéliales du côlon pour la première fois, et j'ai mis en évidence un défet de ces cils dans les souris TTLL3-KO in vitro et in vivo. Par ailleurs, j'ai démontré que le dysfonctionnement des cils coliques dans les souris KO TTLL3 est associé à une augmentation de l'activité proliférative des cellules épithéliales. Par conséquent, la glycylation pourrait être importante pour la genèse et le fonctionnement des cils primaires. Dans le côlon, l'absence de la glycylase TTLL3 peut entraîner un manque de la glycylation qui favorise la formation de tumeurs.