Premature aging of neural stem cells in Huntington's disease

Vieillissement prématuré des cellules souches neurales dans la maladie de Huntington Les cellules souches neurales (CSN) de la zone sous-ventriculaire (ZSV) de rongeurs génèrent des neurones tout au long de la vie de l’individu, particulièrement destinés aux bulbes olfactifs. Chez l’Homme adulte, de nouveaux interneurones, probablement d’origine sous-ventriculaire, s’intègrent dans le striatum. Toutefois, cette neurogenèse striatale est réduite dans les cerveaux de patients atteints de la maladie de Huntington (MH). Cette maladie neurodégénérative fatale, se déclarant chez l’adulte, se transmet selon un mode autosomique dominant. La mutation consiste en une expansion anormale de répétitions CAG (36 ou plus) dans la région codante du gène de la huntingtine (HTT) entrainant la production d’une protéine avec une expansion anormale de glutamines. La HTT mutante devient toxique pour les neurones corticaux et striataux.Les maladies neurodégénératives comme la MH sont étroitement liées au vieillissement et impliquent des perturbations de la neurogenèse. Ainsi, les réserves de CSN atteintes de la MH pourraient décliner suite à l’accumulation de marques de vieillissement prématuré. A l’aide d’un modèle murin de la MH, nous avons démontré in vitro la perte fonctionnelle et la présence de marques connues de vieillissement dans ces CSN dérivées de la ZSV, induisant un déclin de leur nombre avec l’âge in vivo. Un traitement à la metformine, une molécule reconnue pour ses propriétés anti-âge, restaure les fonctions des CSN dans la MH. Afin d’établir son potentiel thérapeutique, l’efficacité de la metformine a été évaluée au travers de tests comportementaux basés sur l’olfaction, directement en relation avec la neurogenèse de la ZSV.Ainsi, la compréhension fine de la régulation des CSN de la SVZ dans le contexte de la MH permet d’anticiper l’implication des mécanismes de vieillissement prématuré et d’élaborer de nouvelles thérapies visant à soutenir la neurogenèse dans le cerveau âgé et malade.