Facteurs modificateurs des paraparésies spastiques héréditaires : environnement et mode de vie

Les paraparésies spastiques héréditaires (HSP) constituent un groupe de maladies neurodégénératives rares (2,2 à 4,1 / 100.000 naissances) à transmission autosomique, récessive ou liées à l'X pour certaines. La forme la plus fréquente est due à des variants du gène SPAST par transmission autosomique dominante. Toutes les HSP ont un symptôme commun : une atteinte spastique des membres inférieurs. De nombreux autres signes peuvent être présents (ataxie cérébelleuse, neuropathie, troubles cognitifs), les HSP sont donc caractérisées par un large éventail génotypique et phénotypique. L'âge d'apparition des symptômes et leur évolution varient même au sein d'une famille, avec des individus ayant pourtant une même mutation pathogène. Des facteurs modificateurs génétiques ont été identifiés mais ils n'expliquent pas toute la variabilité d'évolution observable. À ce jour, aucun traitement curatif n'existe, les essais cliniques sont extrêmement rares ou réalisés sur des cohortes de patients hétérogènes, et aucun protocole de prise en charge symptomatique n'est validé. Ce travail de thèse explore des facteurs modificateurs intrinsèques ou extrinsèques permettant d'expliquer des différences d'évolution au sein des pathologies HSP. Pour atteindre cet objectif, 4 études ont été réalisées. La première a pour but de caractériser la fréquence et l'intensité des troubles périnéaux à l'aide de résultats urodynamiques provenant de 4 centres (Sites : Pitié-Salpêtrière, Tenon, Raymond Poincaré et Rothschild) incluant 122 participants HSP. La prévalence des troubles urinaires est de 75%, les troubles sexuels bien plus fréquents que rapportés dans la littérature et la gravité est liée à la durée de la maladie. La recherche des facteurs extrinsèques a donné lieu en parallèle à l'étude MODIFSPA 1, avec l'analyse de 325 questionnaires remplis par des patients HSP. Elle a permis de classer les facteurs d'amélioration et d'identifier la kinésithérapie pratiquée à une fréquence de minimum 3 séances hebdomadaires comme premier facteur ressenti comme efficace contre la spasticité. Afin d'affiner ces résultats, une seconde étude participative a été réalisée : MODIFSPA2. Suite aux réponses de 251 patients atteints de HSP (dont 90 atteints de SPG4 / SPAST-HSP), un lien a pu être observé entre la durée d'évolution de la maladie, l'autonomie à la marche et les troubles vésico-sphinctériens. De même 2 facteurs intrinsèques ont été isolés comme interagissant avec les troubles de la marche : la fatigue et les troubles anxiodépressifs. Enfin, fort de ces résultats, nous avons mis en place un essai clinique de réentrainement intensif : Walk-Up. Actuellement, en cours, cette étude randomisée a pour but de quantifier les modifications de la marche et notamment la vitesse de marche chez 50 patients SPG4 / SPAST-HSP avant et après réentrainement intensif comparé à une prise en charge kinésithérapie classique. Comprendre la variabilité d'expression clinique des HSP est un challenge. Les progrès des dernières années nous font percevoir l'importance de l'évaluation et de la prise en charge des facteurs génétiques, environnementaux et intrinsèques jouant tous un rôle dans les symptômes et leur perception dans les HSP. De nouveaux défis se profilent avec l'avancement de la recherche sur l'évaluation des formes prodromales et les biomarqueurs.