Développement et évaluation de nouvelles formulations oculaires de spironolactone pour les segments antérieur et postérieur de l'œil

Les glucocorticoïdes (GCs) sont les molécules les plus utilisées en ophtalmologie pour leurs effets anti-inflammatoires, anti-angiogéniques et anti-oedémateux. Ils se lient au récepteur glucocorticoïde (GR) et au récepteur minéralocorticoïde (MR). Dans les tissus « minéralo-sensibles » tels que le rein, le MR est co-exprimé avec l’enzyme 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type II (11-β-HSD2) qui convertit le cortisol en cortisone, qui ne pouvant pas se lier au MR donne accès à l’aldostérone. Dans les tissus de l’oeil, l’enzyme 11-β-HSD2 étant peu exprimée, le cortisol est le ligand majoritaire du MR, qui peut être activé de manière inappropriée par une augmentation incontrôlée des niveaux de GCs. Cette hyperactivation de la voie minéralocorticoïde induit des effets délétères. Dans l’oeil, la suractivation de la voie minéralocorticoïde active des mécanismes pathogéniques tels que l’inflammation, l’oedème, l’angiogenèse et la fibrose et les antagonistes du MR sont des candidats thérapeutiques. L’administration locale de médicaments optimise leur biodisponibilité oculaire et limite leurs effets secondaires systémiques. La spironolactone, puissant antagoniste du MR aux propriétés pharmacologiques connues et au coût faible, a été choisie pour la préparation de formulations oculaires. Pour le segment antérieur, nous avons opté pour le développement d’un collyre sans polymère, contenant uniquement des excipients déjà connus et approuvés dans des formulations commerciales. Les cyclodextrines ont permis d’améliorer la solubilité de la spironolactone, hautement hydrophobe. Pour le segment postérieur, deux suspensions ont été développées, permettant après une injection intravitréenne simple, une libération prolongée de spironolactone, sans utilisation de polymère ni d’excipients non connus. Les objectifs de ce projet de thèse ont été : 1) de contribuer au développement des formulations de spironolactone pour les segments antérieur et postérieur de l’œil. 2) d’évaluer le rôle et les mécanismes d’action des antagonistes du MR, administrés par voie générale et topique avec le collyre de spironolactone dans des modèles expérimentaux de maladies cornéennes. 3) d’évaluer la tolérance oculaire des formulations chez le rat. Nous avons développé un collyre à base d’hydroxypropyl-gamma-cyclodextrine contenant 0,1% de spironolactone pour le segment antérieur, et deux suspensions contenant 2% de spironolactone pour le segment postérieur. Nous avons montré que la spironolactone administrée par voie générale a des effets anti-angiogéniques, anti-oedémateux et anti-inflammatoires, améliore la régénération nerveuse cornéenne et restaure l’intégrité épithéliale de la cornée dans un modèle d’insuffisance limbique chez le rat. Une des cibles potentielles de la spironolactone identifiée est la décorine, qui a des effets anti-angiogéniques et anti-fibrotiques. Dans un modèle de cicatrisation cornéenne chez le rat, le collyre de spironolactone a accéléré la cicatrisation cornéenne, réduit l'oedème et l'inflammation, renforcé l'intégrité épithéliale et amélioré la régénération nerveuse, suggérant une restauration de l'homéostasie cornéenne. Les études préliminaires de toxicité chez le rat ont démontré une excellente tolérance du collyre de spironolactone après des instillations quotidiennes multiples pendant 7 jours. Une excellente tolérance a également été observée 1 mois après l’injection intravitréenne des suspensions de spironolactone. Nos résultats précliniques ouvrent des perspectives pour la réalisation d’essais cliniques évaluant les deux formulations de spironolactone dans des pathologies des segments antérieur et postérieur du globe oculaire.