A mechanistic study of the Polycomb PR-DUB complex

Etude du complexe Polycomb PR-DUB : une approche mécanistique BAP1 est un suppresseur de tumeurs dont le nombre de partenaires protéiques rend complexe l'appréhension de son rôle dans la cellule. Chez la Drosophile, BAP1 et ASX forment le complexe Polycomb PR-DUB, qui déubiquitine l'histone H2A sur la lysine 119 afin de maintenir une répression transcriptionnelle sur ses gènes cibles. Comprendre les mécanismes de régulation de BAP1 et définir son implication au sein de la machinerie Polycomb s'avèrent donc des enjeux cruciaux pour mieux appréhender son rôle au cours de la tumorigenèse. Par des approches biochimiques, nous avons montré l'existence de plusieurs complexes fonctionnellement distincts associés à BAP1. ASXL1 semble ainsi nécessaire à l'activité H2A deubiquitinase de BAP1, tandis qu'ASXL2 forme un complexe ternaire avec BAP1 et la déméthylase d'histones KDM1B. Par ailleurs, nous avons démontré le potentiel de répresseur transcriptionnel de BAP1, qui semble posséder différents domaines répresseurs. Afin d'étudier ces aspects à l'échelle du génome, des analyses du transcriptome et de différentes marques d'histone sont en cours, dans des cellules sauvages ou mutées pour différents membres de la famille Polycomb. Dans un deuxième temps, nous avons entrepris une recherche exhaustive des substrats de BAP1. Nos résultats préliminaires suggèrent que non seulement H2A mais également H2B sont des cibles de BAP1, de même qu'un complexe protéique responsable du contrôle de la prolifération cellulaire via la régulation post-transcriptionnelle de plusieurs cyclines. Ces observations ouvrent la voie à plusieurs projets qui pourraient contribuer à expliquer les conséquences des mutations de BAP1 dans le processus tumoral.