Genomic Profiling Of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Profilage génomique du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent et constitue la troisième cause de décès par cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Le traitement systémique de première intention des formes métastatiques consiste en une thérapie de déprivation androgénique par castration chirurgicale ou médicamenteuse. Le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) est considéré comme incurable. Son traitement repose sur de la chimiothérapie ou des inhibiteurs de la voie du récepteur des androgènes (ARPIs) tels que l'enzalutamide ou l'abiratérone. Même si les ARPIs sont efficaces initialement chez la majorité des patients, environ 20% des patients n'en tirent pas bénéfice (résistance primaire) et ceux chez qui le traitement est efficace finissent par développer une maladie résistante aux ARPIs (résistance secondaire ou acquise). Les mécanismes de résistance sont multiples et extrêmement complexes. Plusieurs études se sont concentrées sur les mécanismes de résistance primaire, mais il existe très peu d'études axées sur les mécanismes de résistance secondaire. Des études antérieures, dont une majorité utilisant des modèles précliniques, ont suggéré que les altérations du récepteur aux androgènes lui-même telles que les variants d'épissage (en particulier AR-V7) sont associés à la résistance primaire et secondaire. Cependant, ce biomarqueur n'est pas utilisé en pratique courante. L'activation de voies de signalisation alternatives peut être également responsable de la résistance. D'autres mécanismes de résistance, encore peu connus et étudiés, incluent des modifications épigénétiques et l'activation d'autres facteurs de transcription.L'objectif de cette thèse était d'étudier les mécanismes de résistance aux ARPIs chez les patients atteints de mCRPC.Pour cela, nous avons développé une étude prospective (MATCH-R) permettant de réaliser des biopsies tumorales de patients traités par des ARPIs au stade métastatique. Un séquençage de l'exome et du transcriptome ont été réalisés. Les relations entre les anomalies génomiques et la survenue de résistance aux ARPIs ont été analysées.Les résultats suggèrent que la résistance primaire aux ARPIs résulte de l'activation de plusieurs phénomènes biologiques incluant (1) une réduction de l'activité de la voie du RA (2) une activation de la transition-épithélio-mésenchymateuse et de programmes de cellules souches, et (3) l'activation de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), suggérant un bénéfice potentiel de l'inhibition de la voie Hh chez les patients présentant une activation Hh. Aucune anomalie liée à l'ADN est associée à la résistance primaire. La collection de plusieurs échantillons au moment de la résistance secondaire a permis de caractériser l'évolution clonale de ces tumeurs qui suit essentiellement un modèle d'évolution « en branche » avec acquisition séquentielle de nouvelles altérations de gènes importantes (AR, PTEN, RB1). L'analyse du transcriptome montre l'activation de voie de signalisation impliquée dans la prolifération cellulaire et de voies conduisant à une différenciation neuro-endocrine.Les résultats de cette étude doivent être confirmés par des études indépendantes au stade mCRPC ou à des stades moins avancés compte-tenu de l'utilisation plus précoces des ARPIs en particulier dans la situation de cancer de la prostate hormono-sensible.Des travaux sont en cours au laboratoire pour valider fonctionnellement l'intérêt potentiel des inhibiteurs de Hh qui sont déjà utilisés dans le traitement de plusieurs cancers et développer des options thérapeutiques ciblées.