Synthèse de nouveaux iminosucres et étude de leurs interactions avec des glycosidases

Les iminosucres constituent une classe de glycomimétiques particulièrement prometteuse pour le traitement de nombreuses maladies, grâce à leur capacité à inhiber et/ou à stabiliser des glycosidases. Ces enzymes, présentes dans tous les organismes vivants, sont impliquées dans différents processus biologiques et sont des cibles thérapeutiques importantes pour le traitement de diverses maladies. Identifier de nouveaux iminosucres sélectifs vis-à-vis d’un type spécifique de glycosidases représente à l’heure actuelle un réel défi scientifique. Le relever est une nécessité pour la mise sur le marché de nouvelles thérapies contre le diabète, les infections virales, certains cancers et certaines maladies lysosomales. L’objectif de cette thèse a été d’une part de développer des voies de synthèse d’iminosucres bicycliques à squelettes quinolizidine et conidine comportant un substituant hydroxyméthyle en jonction de cycles, et d’autre part d’étudier leurs interactions avec différentes glycosidases.Cinq quinolizidines polyhydroxylées et quatre conidines polyhydroxylées inédites ont été synthétisées, à partir d’une même cétonitrone dérivée du L-sorbose. Les étapes clés de la synthèse des quinolizidines sont une C-allylation diastéréosélective de cette nitrone et une cyclisation par métathèse d’oléfines. En utilisant cette approche, d’autres analogues pourront être synthétisés dans le futur en exploitant diverses possibilités de fonctionnalisation de l’alcène formé par métathèse cyclisante. Les conidines polyhydroxylées ont été synthétisées à partir de b-lactames bicycliques, obtenus soit par une cycloaddition 1,3-dipolaire suivie d’un réarrangement des isoxazolines formées (méthode de DeShong) soit par la réaction de Kinugasa. Les synthèses ici développées comportent peu d’étapes et ont donné accès aux iminosucres cibles avec de bons rendements.Le pouvoir inhibiteur de ces iminosucres a été évalué sur un panel de glycosidases commerciales et sur des glycosidases humaines. La plupart sont des inhibiteurs sélectifs des a-glucosidases. Des études conformationelles par RMN et par calcul DFT, ainsi que des études cristallographiques des complexes iminosucre/a-glucosidase ont permis de comprendre le mode d’interaction de notre nouvelle famille d’iminosucres avec ces enzymes.