Conception assistée par ordinateur d'inhibiteurs de XIAP

Depuis leur découverte, les interactions protéine-protéine (IPPs) sont au centre de nombreux processus biologiques. Ces IPPs peuvent ainsi être la cible de médicaments, soit en mimant une interaction défectueuse ou en inhibant une interaction inadéquate. Parmi les IPPs les plus impliquées dans les pathologies, on trouve les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAPs) Ces membres sont considérés comme des régulateurs-clés de la mort cellulaire programmée et au sein des voies de signalisation de la cellule, XIAP, membre de la famille des IAPs est parmi les protéines les plus ciblées actuellement. Son implication dans les cancers et les maladies inflammatoires rares en fait une cible thérapeutique de choix. Les données récentes de la littérature ont soulevé l’importance de la conception de perturbateurs sélectifs de cette protéine pour écarter les effets indésirables graves. De ce fait, il est indispensable de bien connaître les éléments structuraux essentiels associés aux différents domaines de cette protéine, qui la distinguent des autres membres similaires de la famille IAP. Il est également essentiel de connaitre les mécanismes d’interaction dans lesquels XIAP est engagée avec ses partenaires. Les outils de CADD, notamment l’approche Structure Based Drug Design, ainsi que les techniques d’évaluation expérimentale utilisant l’anisotropie de fluorescence (FPA) ou la technologie AlphaScreen® ont été mises en œuvre dans le cadre de ce travail de thèse. Les résultats de ces travaux in silico et in vitro ont conduit à proposer la conception rationnelle de petites molécules sélectives potentiellement perturbateurs des IPPs médiées par XIAP.