N6-methyladenosine RNA methylation in germ cells and infertility

Méthylation des adénosines (m6A) des ARN dans les cellules germinales et infertilité La différenciation sexuelle est un mécanisme complexe, où une gonade indifférenciée, va se développer en testicule chez les mâles ou en ovaire chez les femelles. Le sexe chromosomique est à l'origine de la détermination sexuelle, en activant des voies de signalisation sexe-spécifique. Découvert en 1990, le gène SRY, présent sur le chromosome Y des mâles, est un gène qui a longtemps été décrit comme le régisseur de toute la différenciation sexuelle. En sa présence, les embryons XY se différencient en mâles, mais son absence est suffisante pour induire la différenciation femelle, « par défaut ». Or, la détermination du sexe est bien plus complexe, impliquant l'expression de nombreux gènes, dont les niveaux d'expression équilibrés activent la voie ovarienne et répriment simultanément la voie testiculaire ou vice versa. Le développement d'un ovaire ou d'un testicule repose sur la présence des cellules somatiques ainsi que des cellules germinales, les seules cellules capables de réaliser la méiose.La méiose, découvert en 1883, est également un événement dépendant de la détermination du sexe, étant donné qu'elle se produit pendant le développement embryonnaire chez la femelle, et en post-natal chez les mâles. Encore une fois, de nombreux gènes doivent être finement régulés pour l'initiation et le déroulement correct de la méiose. En effet, les cellules germinales prolifèrent activement, puis doivent perdre leur pluripotence et entrer en méiose chez les femelles, tandis qu'elles restent pluripotentes et rentrent en quiescence chez les mâles. Cette transition s'opère par un changement de programme génétique, qui n'est pas encore totalement compris.L'étude des différents acteurs régulant la différenciation sexuelle, autant au niveau somatique que germinale, est alors une priorité de mon équipe, spécialiste du développement gonadique embryonnaire.La méthylation en position 6 de l'adénine des molécules d'adénosine de l'ARN (m6A) est un mécanisme émergent et encore peu compris de la régulation de l'expression des gènes. Pourtant elle est la modification de l'ARN la plus courante et la plus conservée chez les eucaryotes, et son importance est soulignée par différentes pathologies résultant des dysfonctionnements de cette méthylation. A l'heure actuelle, elle est connue pour réguler des processus très variés comme des processus de métaboliques, de développement, de différenciation cellulaire ou de réponse au stress.C'est alors que nous avons décidé d'étudier le rôle de Wtap, un acteur du complexe de méthylation m6A, dans la détermination du sexe et la méiose. Mes recherches ont permis de comprendre dans un premier temps que Wtap est bien exprimé dans les différents types cellulaire de la gonade, et ce, pendant la fenêtre critique de la différenciation sexuelle. Dans un second temps, grâce à un modèle murin perte de fonction pour Wtap spécifiquement dans les cellules somatiques, nous avons pu montrer que ce gène est crucial pour la différenciation des cellules somatiques mâles et femelles. En effet, les cellules de Sertoli et de la granulosa semblent pour la majeure partie, bloquées dans un stade pré-cellules de soutient. Enfin, dans un dernier temps, cette fois ci avec un modèle murin permettant l'inactivation de Wtap dans les cellules germinales uniquement, nous avons également analysé une diminution de leur différenciation. Les cellules germinales ne sont plus totalement en capacité d'induire la méiose chez les femelles, et de rentrer en quiescence chez les mâles.Ces résultats indiquent que Wtap, est un acteur clé pour la régulation de la différenciation des cellules somatiques et germinales, autant chez le mâle que chez la femelle.