Inibidores de tirosina-quinase : sob o olhar do planejamento de fármacos e da Química Farmacêutica Medicinal

INTRODUÇÃO: As tirosina-quinases (TKs) são enzimas que catalisam a transferência de um grupo fosfato do ATP para resíduos de tirosina em proteínas, regulando assim importantes vias de sinalização celular envolvidas no crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. No câncer, mutações ou superexpressão dessas enzimas podem levar à ativação descontrolada dessas vias, promovendo a proliferação e resistência à morte celular. Na leucemia mielóide crônica (CML), o desenvolvimento de inibidores de tirosina-quinase, como o imatinibe e nilotinibe, representou um avanço revolucionário, inibindo seletivamente as enzimas alvo e oferecendo uma terapia eficaz para pacientes com CML. OBJETIVO: Revisar os principais fármacos inibidores de Tirosina Quinase TKIs usados no tratamento da CML, com ênfase nas estratégias de modificação responsáveis pela descoberta de fármacos de primeira e segunda geração, como o imatinibe e o nilotinibe. Além disso, o trabalho busca explorar as perspectivas futuras no aprimoramento dessas moléculas e contorno das resistências.||MATERIAL E MÉTODOS: A metodologia adotada consistiu em uma revisão sistemática da literatura sobre TKIs, utilizando as principais bases de dados científicas. Foram analisadas as etapas de planejamento e design dos fármacos, 4 com foco nas modificações moleculares que promoveram melhorias no perfil de atividade e segurança. RESULTADOS: Os resultados demonstraram que a aplicação da química medicinal foi essencial para o desenvolvimento dos TKI e criação de fármacos mais potentes e seletivos. O imatinibe, primeiro TKI desenvolvido, apresentou alta afinidade pela proteína alvo, inibindo sua atividade e promovendo controle eficaz da CML. No entanto, o surgimento de resistência ao imatinibe impulsionou o desenvolvimento de inibidores de segunda geração, como o nilotinibe. Este fármaco foi aprimorado por meio de alterações estruturais visando aumentar sua eficácia contra mutações na proteína. O estudo detalhado da estrutura cristalina dos derivados e da interação com seus alvos permitiu o design racional de moléculas mais eficazes no combate à resistência adquirida. CONCLUSÃO: Os TKIs revolucionaram o tratamento da CML, e as perspectivas futuras no desenvolvimento dessa classe terapêutica indicam avanços promissores. O foco atual está no desenvolvimento de inibidores altamente seletivos e potentes, capazes de superar mecanismos de resistência já identificados, além de otimizar a segurança e minimizar os efeitos adversos. A integração de novas tecnologias, como a inteligência artificial, também desempenha um papel crucial, possibilitando a criação de tratamentos mais acessíveis e personalizados, adaptados a diferentes perfis genéticos dos pacientes