Effect of Aminophylline on the Protective Action of Common Antiepileptic Drugs Against Electroconvulsions in Mice

Summary: The increasing amount of data tends to suggest that adenosine‐mediated inhibition may play a role in the anticonvulsant activity of a number of antiepileptic drugs. Consequently, we tried to reverse the protective action of acetazolamide [(40 and 80 mg/kg) i.p.; 60 min before the test]; carbamazepine (20 and 30 mg/kg i.p., 60 min); diazepam (5 and 10 mg/kg i.p., 60 min); diphenyl‐hydantoin (8 and 12 mg/kg i.p., 120 min), phenobarbital (20 and 30 mg/kg i.p., 120 min) and valproate (200 and 300 mg/kg i.p., 30 min) with aminophylline (50 and 100 mg/kg i.p., 30 min) against electroconvulsions in mice. Aminophylline markedly decreased the anticonvulsant efficacy of almost all drugs studied, acetazolamide (40 and 80 mg/kg) and carbamazepine (30 mg/kg) being the only exceptions. The ethylenediamine component of aminophylline did not modify the anticonvulsant activity at all.These results seem to support the suggestion that ami‐nophylline‐induced blockade of adenosine receptors might be involved in the reversal of the protective action of at least some drugs studied. Regardless of the nature of the aminophylline‐induced impairment in the anticonvulsant efficacy of a number of antiepileptic drugs, the use of methylxanthines in epileptic patients for the treatment of obstructive lung diseases should be avoided.RÉSUMÉUne proportion croissante de constatations suggèrent que l'inhibition produite par l'intermédiaire de l'adénosine peut jouer un rǒle dans l'activité anticonvulsivante d'un certain nombre de médicaments antiépileptiques. Nous avons essayé de réduire l'activité anticonvulsivante (contre l'électrochoc de la souris) de l'acetazolamide (40 et 80 mg/kg intrapéritonéal, 60 minutes avant le test) de la carbamazepine (20 et 30 mg/kg intrapéritonéal 60 minutes avant le test), du diazepam (5 et 10 mg/kg intrapéritonéal 60 minutes avant le test) de la diphénylhydantoine (8 et 12 mg/kg intrapéritonéal 120 minutes avant le test), du phénobarbital (20 et 30 mg/kg intrapéritonéal 120 minutes avant le test) et du valproate (200 et 300 mg/kg intrapéritonéal 30 minutes avant le test), au moyen de l'aminophylline (50 et 100 mg/kg intrapéritonéal 30 min avant le test. L'aminophylline réduit considérablement l'action antiépileptique de presque tous les médicaments étudiés, l'acetazolamide (40 et 80 mg/kg) et la carbamazepine (à 30 mg/kg) étant les seules exceptions. Le composant ethylenediamine de l'aminophylline ne modifie pas du tout l'activité anticonvulsivante. Ces résultats sont en faveur de l'hypothèse que le blocage des récepteurs de l'adénosine induit par l'aminophylline peut jouer un rǒle dans l'inhibition de l'activité antiépileptique de certains des médicaments étudiés. Quelque soit le mécanisme par lequel l'aminophylline réduit l'activité anticonvulsivante d'un certain nombre de médicaments antiépileptiques, il faut proscrire l'utilisation des methylxanthines pour le traitement des affections pulmonaires obstructives chez des sujets épileptiques.RESUMENLa importante información existente sugiere que la inhibición mediada por la adenosina puede participar en la actividad anticonvulsivante de varias drogas antiepilépticas. Consecuentemente, hemos intentado revertir la acción protectora de la ace‐tazolamida (40 y 80 mg/kg; i.p.; 60 min antes de la prueba), de la carbamazepina (20 y 30 mg/kg; i.p.; 60 min), del diazepam (5 y 10 mg/kg; i.p.; 60 min), de la difenilhidantoína (8 y 12 mg/kg; i.p.; 120 min), del fenobarbital (20 y 30 mg/kg; i.p.; 120 min) y del valproato (200 y 300 mg/kg; i.p.; 30 min) con aminofilina (50 y 100 mg/kg; i.p.; 30 min) con respecto a las electroconvulsiones en ratones. La aminofilina redujo muy claramente la eficacia an‐ticonvulsiva de la mayoría de las drogas estudiadas, con la excepción de la acetazolamida (40 y 80 mg/kg) y la carbamazepina (30 mg/kg). El componente etilendiamina de la aminofilina no modificó la actividad anticonvulsiva. Estos resultados parecen apoyar la sugerencia de que el bloqueo de los receptores de adenosina inducido por la aminofilina, puede participar en la re‐versibilidad de la acción protectora de, por lo menos, algunas de las drogas estudiadas. Aún sin tener en cuenta la naturaleza de la interferencia inducida por la aminofilina sobre la eficacia anticonvulsiva de una serie de drogas antiepilépticas, la utilización de metilxantinas en paciente epilépticos para tratamiento de afectaciones pulmonares obstructivas debe ser evitada.ZUSAMMENFASSUNGEine zunehmende Anzahl von Daten scheint nahezulegen, daß die Adenosin‐verursachte Inhibition eine Rolle für die antikonvulsive Aktivität einer Anzahl von Antiepileptika spielen könnte. Konsequenterweise versuchten wir die Schutzwirkung von Acetazolamid (40 und 80 mg/kg i.p., 60 Min. vor dem Test), Carbamazepin (20 bis 30 mg/kg i.p., 60 Min.), Diazepam (5 und 10 mg/kg i.p. 60 Min.), Diphenylhydantoin (8 und 12 mg/kg i.p. 120 Min.), Phenobarbital 20 und 30 mg/kg i.p. 120 Min.) und Valproat (200 und 200 mg/kg i.p. 30 Min.) gegenüber Elektrokonvulsionen von Mäusen mit Hilfe des Aminophyllin (50 und 100 mg/kg i.p. 30 Min.) aufzuheben. Das Aminophyllin verminderte die antikonvulsive Wirksamkeit fast aller untersuchten Medikamente deutlich; Acetazolamid (40 und 80 mg/kg) und Carbamazepin (30 mg/kg) bildeten eine Ausnahme. Der Aethylendiaminanteil des Aminophyllins modifizierte die antikonvulsive Aktivität in keiner Weise. Diese Ergebnisse scheinen die Vermutung zu bestätigen, daß die durch Aminophyllin erreichte Blockade der Adenosin‐Rezeptoren für die Aufhebung der Schutzwirkung wenigstens einiger untersuchter Medikamente eine Bedeutung haben könnte. Unabhängig von der Natur der durch Aminophyllininduzierten Beeinflussung der antikonvulsiven Wirksamkeit einer Anzahl von Antiepileptika sollte Methylxanthin bei epileptischen Patienten fur die Behandlung obstruktiver Lungenerkrankungen vermieden werden.