Study of cellular senescence in Glioblastoma : Application for the development of companion therapies

Etude de la senescence dans le Glioblastome : Application pour le développement de thérapies d’accompagnement Le glioblastome (GBM) est la tumeur primitive la plus agressive du cerveau adulte. Il résiste inexorablement aux traitements et la survie moyenne des patients est fortement limitée. L’inefficacité des traitements se justifie notamment par l’hétérogénéité des cellules tumorales, l’accès restreint des molécules au cerveau et une forte immunosuppression. Cette caractéristique du microenvironnement est également responsable de l’absence de réponse des GBM aux immunothérapies. Ainsi, le développement de nouvelles thérapies est essentiel pour améliorer la survie des patients. Pour cela, nous étudions le rôle de la sénescence au cours de la gliomagénèse. Premièrement, à partir de tumeurs de patients et d’un modèle pré-clinique immunocompétent, nous avons démontré l’action protumorale de la sénescence dans le GBM. En effet, la déplétion partielle des cellules sénescentes grâce au transgène p16-3MR augmente la survie des animaux et module le système immunitaire vers un phénotype pro-inflammatoire. Nous avons identifié le facteur de transcription Nrf2 comme régulateur de la sénescence et développé une signature, conservée chez les patients, de 31 gènes associés à la sénescence. Sa forte expression corrèle avec un mauvais pronostic. Cette étude fondatrice ouvre la voie aux deux projets suivants. Deuxièmement, nous étudions la fonction régulatrice de NRF2 sur la sénescence à partir d’une analyse transcriptomique à l’échelle de la cellule unique des fractions tumorales et immunitaires de GBM murins contrôles (miR-ctl) et déplétés pour NRF2 (miR-NRF2). L’inhibition de NRF2 dans les cellules malignes induit une forte plasticité et la surexpression de gènes impliqués dans la machinerie de présentation des antigènes. Ces résultats suggèrent que NRF2 régule l’immunogénicité de la tumeur. L’analyse du transcriptome de la fraction immunitaire ainsi qu’un phénotypage par cytométrie permettront de valider ces résultats. Enfin, nous évaluons l’hypothèse qu’un sénolytique sensibiliserait le GBM aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICB). Nous avons observé que les cellules malignes sont enrichies en gènes associés à la machinerie de présentation des antigènes dans une condition déplétée en cellules sénescentes. Ainsi, des cohortes murines ont été soumises à différents combinaisons de sénolytiques couplés à des ICBs, ce qui nous a permis de déterminer un cocktail induisant une augmentation significative de la survie. Une étude plus poussée caractérisera la fraction immunitaire, analysera les modifications induites par le traitement et identifiera le sous-type immunitaire engendrant la levée de la résistance aux immunothérapies. L’ensemble de ces travaux pourrait mener à une médecine personnalisée pour le traitement du GBM avec l’utilisation d’un sénolytique chez les patients dont la tumeur est riche en cellules sénescentes. Aussi, l’identification de nouveaux sénolytiques liés à la voie NRF2 pourrait bénéficier à de nombreuses pathologies impliquant la sénescence.