Study of the therapeutic potentials of the induced augmentation in adult neurogenesis in a mouse model of chronic mild stress and depression

Etude des potentialités thérapeutiques de l’augmentation induite de la neurogenèse adulte dans un modèle murin de stress léger chronique et de dépression ContexteLe trouble dépressif majeur (TDM) est un problème de santé mentale répandu et l'une des principales causes d'incapacité dans le monde. Cependant, les mécanismes physiopathologiques de la dépression restent à préciser, et les antidépresseurs disponibles sont encore limités dans leurs effets, montrant une capacité limitée à induire une rémission complète chez les patients. En effet, de nombreux patients atteints de TDM présentent des résistances aux traitemens ou des épisodes récurrents. L'hippocampe, et en particulier dans la zone sous-granulaire du gyrus denté, est une des deux régions du cerveau chez le mammifère (la seule chez l’Homme) qui montre la capacité de générer de nouveaux neurones dans le cerveau adulte, un phénomène appelé neurogenèse hippocampique adulte (AHN). Il a été révélé par le passé que l'AHN pouvait être impliquée dans la physiopathologie de la dépression ainsi que, de manière cruciale, dans plusieurs effets comportementaux des antidépresseurs. En tenant compte ces derniers résultats, il a été suggéré qu’une stratégie thérapeutique visant à augmenter spécifiquement l’AHN puisse améliorer l’efficacité de la réponse thérapeutique chez les patients.Matériel et méthodesEn utilisant un modèle murin de stress chronique et dépression, le stress chronique léger imprévisible (UCMS), ce travail de doctorat a eu pour objectif d’étudier si une l'augmentation induite d'AHN pouvait être suffisante pour produire des effets de type antidépresseur au niveau comportemental et au niveau neuroendocrinien.Dans ce but, une lignée de souris bi-transgénique (iBax) a été utilisée, dans laquelle l'AHN pouvait être augmentée de manière inductible en supprimant le gène pro-apoptotique Bax des progéniteurs neuronaux suite à l’action de la recombinase CreERT2 de manière dépendante de la présence de son ligand, le tamoxifène qui pouvait être apporté par injections périphériques. Ce travail s’est ensuite appuyé sur une série d’expérience avec 2 principales cohortes composées de quatre groupes de souris, réparties en fonction de 2 facteurs : environnement (UCMS / non stressé) et traitement (Tamoxifène / véhicule).RésultatsL'UCMS induit une diminution de l’AHN et une syndrome qui rappelle différentes dimensions associées au trouble dépressif. L'UCMS produit un état associé à des comportements anhédonique, et de type anxieux, ainsi qu’à une altération physique (pelage, poids) et des réponses comportementales et neuroendocrinienne (axe HPA) au stress aigu. L’injection de tamoxifène chez les souris UCMS a contrecarré la diminution d'AHN ainsi que partiellement contrebalancé les effets de l’UCMS sur certaines dimensions associées à l’UCMS (anhédonie et axe HPA) mais pas sur d’autres altérations (l'état physique, le poids, comportements associés à l’anxiété et en réponse au stress aigu).ConclusionPris dans leur ensemble, nos résultats suggèrent qu'une stratégie visant à augmenter l'AHN peut être en mesure d'atténuer certaines dimensions comportementales et neuroendocriniennes liées à la dépression de l'UCMS, telles que les déficits de réactivité de l'axe anhédonie et HPA, mais est insuffisante pour produire seule une rémission complète.