Mechanism of action of a new organometallic compound inhibitor of topoisomerase I in adenocarcinomas

Mécanisme d'action d'un nouveau composé organométallique inhibiteur des topoisomérases I d’adénocarcinomes Les topoisomérases sont les cibles d'inhibiteurs en chimiothérapie induisant une accumulation de dommages à l'ADN, conduisant à la mort cellulaire. Un nouveau composé d'indénoisoquinoline cuivré a été synthétisé (WN197). Son activité et son mécanisme d'action ont été déterminés sur trois lignées d'adénocarcinomes humains. WN197 est cytotoxique à des concentrations inférieures à 0,5 µM sur les lignées cancéreuses MDA-MB-231 (sein), HeLa (col de l'utérus) et HT-29 (côlon). À ces doses, WN197 inhibe les topoisomérases I. À des doses plus élevées (>1 µM), il inhibe les topoisomérases IIα et IIβ et possède des propriétés intercalantes. Les dommages à l'ADN sont détectés par la présence de γH2AX, et La phosphorylation d'ATM/ATR et des kinases Chk1/2 et l'augmentation des quantités de p53 et p21 démontrent l'activation du DDR dans les trois lignées. WN197 provoque un arrêt des cellules en phase G2 caractérisé par le maintien de Cdk1 inactif dû à l'association de Cdc25C à 14.3.3, et par la forme non-phosphorylée de l'histone H3. Les cellules cancéreuses meurent par autophagie avec une accumulation de Beclin-1, la formation de LC3-II, la dégradation de p62 et la phosphorylation de RAPTOR dans le complexe mTOR. WN197 s'avère cytotoxique sur des cellules H69AR « multi-drug resistant », avec un IC50 inférieur à 0,7 µM, et possède un IC50 supérieur à 1 µM sur une lignée du sein non-tumorigénique, et ne se révèle pas toxique pour des ovocytes de Xénopes et leur développement embryonnaire. En inhibant les topoisomérases I à faible concentration avec une forte efficacité, WN197 est un agent prometteur pour le développement de futures chimiothérapies ciblant l'ADN.