Apport de la modélisation de la transformation du Lymphocyte B par Myd88 dans la compréhension de la Maladie de Waldenström

La Maladie de Waldenström (MW), est un lymphome B indolent incurable. Ce lymphome, d’un point de vue plus général, se différencie des autres lymphomes indolents, par l’expansion d’un clone lymphoplasmocytaire de localisation médullaire quasi constante avec sécrétion d’une IgM monoclonale. On observe une différenciation lymphoplasmocytaire ainsi qu’une infiltration des cellules tumorales dans la moelle osseuse. Il est admis que ce lymphome est généralement précédé par une phase asymptomatique au cours de laquelle seule l’IgM monoclonale est détectée dans le sérum (MGUS IgM). La découverte récente de la mutation L265P de MYD88 activatrice de NF-κB dans plus de 90% des cas a démontré que la MW est génétiquement distincte des autres lymphomes indolents avec sécrétion d’IgM.MYD88 est une protéine adaptatrice impliquée dans l’immunité innée (action des TLR et des récepteurs à l’IL-1). Elle est impliquée dans l’inflammation qui favorise la cancérogénèse. Des mutations oncogéniques activatrices ont récemment été identifiées comme la mutation L265P. MYD88 L265P joue également un rôle intrinsèque dans la signalisation constitutive de la voie NF-κB, en se liant via le domaine TIR des TLRs. Dans ce contexte il est apparu comme fondamental, compte tenu de l’implication de MYD88 muté dans la signalisation de cette voie, d’évaluer les conséquences de la surexpression de MYD88 muté in vitro ainsi que ces fonctions in vivo en termes de signalisation, d’inflammation et de transformation. Pour cela nous avons mené une étude in vitro à l’aide d’un modèle cellulaire EREB2.5 inductible à l’oestradiol. Cette lignée cellulaire à la particularité de pouvoir réprimé de façon réversible la voie NF-κB en absence d’oestradiol. Il devient alors possible d’étudier spécifiquement l’effet de l’expression de la mutation MYD88 L265P sur les voies de signalisation situées en aval de la voie NF-κB. Une étude in vivo a été mené sur un modèle des souris Knock-in dans lesquelles les allèles sauvages de MYD88 sont remplacés par des formes mutantes L265P de la protéine mutée. A l’aide de ce modèle nous avons pu démontrer que l'activation continue de MYD88 est capable de favoriser l'expansion précoce des cellules IgM lymphoplasmocytaire et des plasmocytes avec, d'abord, une hyper Ig polyclonale sérique puis un pic d'Ig monoclonale. Les pics d'Ig étaient constamment associés à des lymphomes à cellules B partageant des caractéristiques avec la MW. Ici, nous avons montré pour la première fois que la différenciation des lymphocytes B lymphoplasmocytaires IgM est au coeur du potentiel de transformation de MYD88L252P.