Rol del gen RHBDD2 en la progresión del cáncer colorrectal frente al tratamiento neoadyuvante

El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad frecuentemente letal con pronóstico y respuesta al tratamiento heterogéneos. Estas diferencias residen en las características moleculares intrínsecas de los tumores. Los pacientes con cáncer de recto (CR) avanzado reciben radio-quimioterapia (RQT) neoadyuvante con 5-Fluorouracilo (5Fu) como principal droga utilizada, seguida de cirugía y quimioterapia adyuvante. Un grupo de pacientes presenta una respuesta patológica completa al tratamiento neoadyuvante, mientras que un significativo grupo no obtiene una respuesta favorable. La vía del UPR se encuentra activa en tumores colorrectales y se ha demostrado que su activación confiere quimiorresistencia a células tumorales. En estudios previos de nuestro grupo, se demostró que RHBDD2 se sobrexpresa en estadios avanzados del CCR, se induce frente al tratamiento con 5Fu y se asocia a la vía del UPR. Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la sobreexpresión de RHBDD2 en los estadios avanzados del CCR podría afectar la regulación de la vía del UPR dando lugar a un fenotipo celular quimiorresistente. En la presente tesis, demostramos que la sobreexpresión de RHBDD2 en la línea celular CACO2 confiere resistencia al tratamiento con 5Fu, favorece la migración, la adhesión y la proliferación celular. Además, tiene un profundo impacto en la expresión de los genes del UPR: BiP, PERK y CHOP, y en los genes de adhesión FAK y PXN. Mediante inmunoprecipitación, observamos que RHBDD2 se une a BiP, la chaperona principal del UPR. En tumores de recto, se determinó que aquellos que mantienen alta expresión de RHBDD2 luego del tratamiento neoadyuvante se asocian al desarrollo de metástasis local o a distancia. Estos resultados en conjunto posicionan a RHBDD2 como un biomarcador pronóstico prometedor para predecir la respuesta a la RQT en pacientes con CR.