Modelagem molecular de isoformas e docagem molecular da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) de Schistosoma mansoni

A esquistossomose é uma doença parasitária que afeta cerca de 240 milhões de pessoas em todo o mundo. Diferente de seu hospedeiro humano, o Schistosoma mansoni - parasito causador dessa doença, não possui a via metabólica de sí­ntese de purinas e depende integralmente da via de salvação para suprimento dessas bases. Assim, esta via tem sido citada na literatura como alvo potencial para o desenvolvimento de novos fármacos, uma vez que para o tratamento da doença, apenas um fármaco é utilizado, o praziquantel, e diversos casos de resistência do parasito a esse medicamento já foram reportadas. A HGPRT é uma das enzimas dessa via e catalisa a fosforibosilação reversí­vel de hipoxantina e guanina para IMP (inosina monofosfato) ou GMP (guanosina monofosfato). Uma vez que no genoma do parasito foram identificadas três sequências que codificam para HGPRT e apenas uma das isoformas foi resolvida experimentalmente, a modelagem molecular por homologia foi realizada como forma preditiva para o estudo das estruturas ainda não resolvidas. A construção dos modelos foi realizada pelo servidor Swiss-Model; as visualizações, análises e validações pelos softwares UFSC-Chimera, PyMol e Procheck. Os modelos obtidos demonstraram qualidade satisfatória para as análises e enovelamento conservado entre as isoformas comparadas. Como ferramenta preditiva e de busca por possí­veis inibidores para a enzima, foi realizada a docagem molecular na estrutura cristalográfica, elucidando comportamento e interação de pequenas moléculas no sí­tio ativo da enzima. Uma vez que esta foi resolvida complexada com IMP, a busca por ligantes se limitou a estruturas análogas ao mesmo e que possuí­am potencial farmacológico. Para isso, foram utilizados quatro compostos da classe dos aciclonucleosí­deos (acyclovir, adefovir, penciclovir e tenofovir) obtidos através do banco de dados PubChem. Os resultados da docagem foram avaliados quanto a sua pontuação e sua similaridade com o IMP, sugerindo que o penciclovir tem a maior afinidade com o sí­tio ativo e foi o segundo composto melhor pontuado pelo programa entre os testados. Os resultados obtidos contribuem para o planejamento de ensaios biológicos de atividade enzimática com os compostos docados e a resolução experimental das estruturas modeladas.