Self-assemblies of azacitidine prodrugs : a promising strategy of treatment for myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia

Auto-assemblages de prodrogues de l’azacitidine : une stratégie d’intérêt pour le traitement des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës. La 5-Azacitidine, analogue de lacytidine et agent hypométhylant, est l'une des molécules principales utilisées pour le traitement des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës. Cependant, après administration, cette molécule présente une faible efficacité thérapeutique : internalisation cellulaire limitée à cause de son caractère hydrophile et dégradation enzymatique rapide par l’adénosine déaminase. L'objectif de ce projet est ainsi d'améliorer l’activité de la molécule et de la protéger de la dégradation enzymatique via le développement d'une prodrogue amphiphile capable potentiellement de s’auto-assembler. L'azacitidine a été donc été conjuguée à deux acides gras différents, dérivés de l'oméga 3 : l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et l’acide docosahexaénoïque (DHA). Le groupement acide carboxylique de l'acide gras a été couplé covalemment au groupement amine de l'azacitidine, donnant ainsi une prodrogue amphiphile. Ensuite, la nanoprécipitation des prodrogues a été réalisée et des auto-assemblages ont été obtenus pour les deux molécules avec un diamètre de l’ordre de 200nm, un indice de polydispersité inférieur à 0.2 et un potentiel zêta positif. Les deux types d’auto-assemblages avaient une IC50 proche de l'azacitidine sur la lignée cellulaire HL-60, une lignée cellulaire de leucémie humaine. Les auto-assemblages d’AzaEPA ont également montré une internalisation cellulaire lente et progressive dans cette même lignée. Ainsi, cette stratégie permettra la protection de l'azacitidine tout en améliorant sa spécificité et sa biodisponibilité.