Etude des atteintes cutanées et cérébrales induites par l'ypérite, un agent chimique de guerre vésicant : pertinence et intérêt de son analogue CEES

L'ypérite, ou gaz moutarde, est un agent chimique de guerre vésicant utilisé pour la première fois en 1917. L'ypérite affecte de nombreux organes dont les yeux, les poumons et la peau sur laquelle elle induit des phlyctènes caractéristiques de son intoxication. De plus, plusieurs publications décrivent des effets psychiques chez des victimes ayant été exposées à l'ypérite. Son utilisation est prohibée par la Convention sur l'Interdiction des Armes Chimiques (CIAC). Elle est uniquement possible à des fins de recherche, dans des laboratoires habilités, dont l'Institut de Recherche Biomédicale des Armées (IRBA). De ce fait, de nombreux laboratoires sont contraints de substituer l'ypérite par des analogues tels que le 2-chloroéthyl-éthylsulfide (CEES), très proche structurellement. Cette thèse comporte deux thématiques en lien avec l'ypérite : une thématique cutanée et une thématique comportementale. Dans le cadre de la thématique cutanée, nous avons tout d'abord mis au point un protocole d'exposition aux vapeurs de CEES sur des souris SKH-1 afin d'induire des lésions semblables à celles provoquées par l'ypérite. Nous avons ensuite comparé plusieurs paramètres physiologiques et cutanés (taille des lésions, perte insensible en eau, hydratation, couleur) et effectué des analyses d'histologie et de biologie moléculaire à partir de biopsies de peau. Les résultats ont montré que le CEES et l'ypérite induisent tous deux des nécroses profondes. Cependant, le stade nécrotique a été atteint plus rapidement avec l'ypérite qu'avec le CEES (J1 vs J3 post-exposition). De plus, l'intensité des lésions induites par l'ypérite était plus forte notamment en termes d'inflammation. Malgré cela, les lésions induites avec les deux agents ont abouti à un état lésionnel similaire en fin de procédure (J14 post-exposition). Par ailleurs, la Cx-43, protéine ubiquitaire impliquée dans la cicatrisation cutanée, était dérégulée avec les deux agents. Cette dérégulation de la Cx-43 pourrait ainsi participer à la chronicité des lésions. Le CEES semble donc être un analogue pertinent de l'ypérite pour évaluer de nouveaux traitements. Afin d'accélérer la cicatrisation des lésions induites par le CEES, nous avons choisi de réguler négativement la Cx-43 à l'aide d'un ARN antisens anti Cx-43 et du peptide ACT1. Ces deux molécules candidates ont été appliquées quotidiennement par voie topique, jusqu'à J3. Cependant, les résultats ont montré que les molécules étudiées n'ont pas permis d'accélérer la cicatrisation cutanée. Un changement de mode d'administration pourrait permettre d'améliorer la biodisponibilité de ces molécules. Dans le cadre de la thématique comportementale, nous avons exposé par voie cutanée des souris C57/Bl6J au CEES pur ou dilué ainsi qu'à de l'acide chlorhydrique (témoin brûlure). Les performances cognitives et le statut émotionnel des souris ont ensuite été évalués grâce à des tests comportementaux standardisés réalisés jusqu'à J5. Les résultats ont montré que contrairement aux autres groupes, les souris exposées au CEES pur présentaient un état anxieux dans les tests du labyrinthe en croix surélevé et de l'open-field. De plus, un déficit en mémoire de travail a été observé dans le test du labyrinthe en T. Parallèlement, une étude analytique a mis en évidence la présence d'adduits du CEES dans le cerveau de souris SKH-1 exposées par voie cutanée. La présence d'adduits cérébraux pourrait être liée aux effets comportementaux observés. Une étude de corrélation entre le taux d'adduits cérébraux et les performances des souris serait nécessaire pour explorer cette hypothèse. Nos travaux de thèse ont donc permis de mettre au point un modèle d'exposition aux vapeurs de CEES et d'évaluer la pertinence et l'intérêt du CEES en tant qu'analogue de l'ypérite. En conclusion, nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives de recherches sur les effets physiopathalogiques de l'ypérite et de ses contremesures médicales.