A proteomic approach for understanding the metabolic adaptations in non-small cell lung cancer

Une approche protéomique pour comprendre les adaptations métaboliques du cancer du poumon non à petites cellules Les cancers du poumon sont généralement classés en deux groupes principaux: le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), qui représentent environ 83% de tous les cas de cancer du poumon avec un taux de survie global de 21%. Les thérapies conventionnelles dans le NSCLC, y compris la radiothérapie et la chimiothérapie à base de platine, manquent de spécificité et provoquent souvent de graves effets secondaires car elles affectent les cellules saines. Pour résoudre ce problème, des thérapies ciblées ont été utilisées avec succès en raison de leur spécificité pour les cellules cancéreuses. Des thérapies ciblées contre les mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et les réarrangements anaplasiques de la lymphome kinase (ALK) se sont révélées efficaces dans le CBNPC. Cependant, la réponse thérapeutique peut être limitée en raison de la résistance aux médicaments. C'est le cas des patients développant des tumeurs avec une mutation KRAS activatrice qui conduit à une activité constitutive de la signalisation RAS indépendante des signaux amont. Pour cette raison, une meilleure compréhension de la progression tumorale et de la résistance est nécessaire pour améliorer les traitements contre le cancer. À ce jour, les approches ciblant le KRAS oncogène ont échoué. Compte tenu de l'importance de la reprogrammation métabolique dans plusieurs cancers, y compris le cancer du poumon et le rôle régulateur de la signalisation KRAS. Nous avons exploré la reprogrammation métabolique des cellules NSCLC contrôlées par KRAS pour trouver des vulnérabilités dans le métabolisme modifié qui peuvent être exploitées comme cibles thérapeutiques.Pour cela, nous avons caractérisé le protéome de lignées cellulaires NSCLC (A549 et NCI-H460) hébergeant des mutations activatrices de l'oncogène KRAS avec un accent particulier sur les enzymes métaboliques. Nous avons trouvé non seulement une expression régulatrice des enzymes glycolytiques, fréquente dans le cancer dans le cadre de l'effet Warburg, mais aussi une régulation positive remarquable de la voie des pentoses phosphates (PPP) dans les branches oxydatives et non oxydatives. Sur la base de cette étude, nous avons évalué la faisabilité de l'utilisation de l'enzyme PPP (glucose 6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et 6-phosphogluconate déshydrogénase (6PGD) et transcétolase (TKT)) comme cibles pour améliorer ou développer de nouvelles thérapies.Récemment, l'acétylation de la protéine lysine (KDAC) est apparue comme un mécanisme de coordination du métabolisme et des preuves croissantes ont montré que la régulation de l'acétylation des enzymes métaboliques joue un rôle majeur dans le cancer. Par conséquent, les inhibiteurs de la lysine désacétylases (KDACI) ont attiré l'attention non seulement comme des stratégies prometteuses pour l'intervention thérapeutique, mais aussi comme un outil pour étudier le rôle de l'acétylation de la lysine dans la reprogrammation métabolique NSCLC. En outre, la reprogrammation métabolique dépend également fortement du microenvironnement tumoral tel que le niveau d'oxygène. Par conséquent, nous avons également analysé l'inhibition de KDAC dans des conditions normoxiques et hypoxiques afin de mieux comprendre les stratégies adaptatives sous de telles perturbations. Nos résultats ont montré que les KDACI induisent une prolifération cellulaire faible, une différenciation, un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose accompagnés d'une modification du phénotype métabolique de la tumeur favorisée par l'hypoxie. Ensemble, ces résultats nous permettent de mieux comprendre comment les KDACI contrôlent les voies métaboliques sous hypoxie dans le NSCLC.