Espace des pharmacophores et phénotype biologique (EPHAPB)

L’espace chimique des molécules synthétisées ou « synthétisables » est un ensemble très vaste constitué d’un nombre grandissant de composés. Dans nos travaux, nous avons choisi d’explorer ce monde à travers la construction d’espaces de pharmacophores. Un pharmacophore est l’ensemble des caractéristiques nécessaires pour garantir des interactions entre un ligand et une cible afin de déclencher ou de bloquer sa réponse biologique. À travers l’espace des pharmacophores, une visualisation de l’ensemble de nos pharmacophores est possible. Ce projet a permis de mettre en place différents outils, comme le logiciel Norns qui nous est essentiel pour l’extraction des pharmacophores. Par la suite, l’application des distances d’édition de graphes (GED) aux pharmacophores nous a permis d’obtenir une première visualisation de l’espace des pharmacophores avec une étude sur la tyrosine kinase BCR-ABL. L’utilisation des méthodes de clustering nous a permis de mettre en lumière des sous-ensembles de pharmacophores, chacun associé à un type d’inhibiteurs. Une fois ces méthodes mises en place, nous avons décidé de construire des espaces en fonction de plusieurs cibles (MT1, MT2 et 5-HT2C) et donc d’un profil polypharmacologique des composés chimiques. L’objectif était de trouver des pharmacophores des trois cibles avec une forte similarité et une forte affinité pour les molécules associées afin de comprendre les relations structure-activité. Ceci a permis la conception et la synthèse d’une vingtaine de molécules ayant les fonctions pharmacophoriques essentielles pour la triple activité. La dernière méthodologie mise en place a pour intérêt de construire des espaces comportant des éléments hétérogènes (pharmacophores, molécules, récepteurs) en considérant simplement les liens directs entre les éléments. Pour ce faire, nous avons construit une base de données orientée graphes sur Neo4j à partir des données extraites directement de Norns. Cela permet d’avoir une analyse préliminaire rapide avant une analyse plus poussée.