Importance of the NLRP1 inflammasome in the immune response of the skin epithelial barrier to marine toxins

Importance de l'inflammasome NLRP1 dans la réponse immunitaire de la barrière épithéliale cutanée face aux toxines marines Au cours de notre vie, nous sommes constamment exposés à diverses menaces, qu'il s'agisse de pathogènes, de facteurs environnementaux ou d'autres agents nuisibles. Pour faire face à ces risques, notre organisme a développé des stratégies complexes et efficaces pour lutter contre ces dangers. Cependant, avec le changement climatique, de nouvelles menaces émergent, notamment des toxines marines, qui, jusqu'à présent, n'étaient pas en contact direct avec nous. En 2020-2021, des pêcheurs sénégalais ont développé une mystérieuse maladie de peau, caractérisée par une sévère inflammation et une nécrose de la peau. L'hypothèse d'un agent pathogène ou d'un polluant a été vite écartée. Cependant, grâce à des analyses des échantillons environnementaux présents sur les coques de bateaux, des eaux, des filets de pêches etc, une toxine marine, la Portimine-A, produite par le dinoflagellé Vulcanodinium rugosum (V.rugosum) a été trouvée de manière prédominantes dans ces échantillons, suggérant que cette toxine pouvait être l'agent causal de cette inflammation de la peau. Dans ce contexte, les barrières épithéliales de la peau jouent un rôle primordial, car elles sont les premières à être exposées à une variété de menaces environnementales, y compris les toxines marines. Depuis quelques années, il est reconnu que l'immunité de la peau joue un rôle essentiel dans nos défenses immunitaires, et les kératinocytes, cellules principales de l'épiderme, ont été identifiés comme des acteurs clés dans la reconnaissance des menaces. Ces cellules sont capables d'exprimer certains inflammasomes, complexes multiprotéiques qui, une fois activés, recrutent et activent des protéases inflammatoires telles que la caspase-1. Cette protéase va à son tour clivé la protéine gasdermine D, qui va être capable de former des pores dans la membrane plasmique, déclenchant la libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment l'IL-1bêta et l'IL-18, ainsi que la rupture de la membrane plasmique. Ce processus entraîne une mort cellulaire lytique et inflammatoire appelée pyroptose. Il est intéressant de noter que les cellules épithéliales expriment l'inflammasome NLRP1, premier récepteur à avoir été identifié pour former un inflammasome. En raison de sa structure unique et de sa localisation dans certains tissus, notamment la peau, l'inflammasome NLRP1 est désormais reconnu comme un acteur clé dans la réponse immunitaire cutanée. Au cours de mon doctorat, je me suis intéressé à l'étude de la régulation l'inflammasome NLRP1 dans la réponse immunitaire cutanée suite à l'exposition à diverses toxines et menaces environnementales. Plus précisément, j'ai été impliqué dans l'étude des mécanismes sous-jacents de la dermatite cutanée atypique observée chez les pêcheurs au Sénégal entre 2020 et 2022. J'ai pu démontrer que, parmi les toxines de V.rugosum, la Portimine-A était le seul agent capable de mimer la maladie observée chez les individus affectés, et que ce processus inflammatoire nécessitait l'activation de l'inflammasome NLRP1. Mécanistiquement, la Portimine-A induit une inhibition de la traduction des protéines conduisant à un stress ribotoxique médiée par la kinase de stress ZAKalpha. Cette perturbation déclenche une cascade de réactions, au cours de laquelle ZAKalpha phosphoryle et active la kinase p38. Ces deux kinases peuvent alors phosphoryler et activer l'inflammasome NLRP1, déclenchant une forte réponse inflammatoire cutanée. L'ensemble de ces résultats a permis de mettre en évidence le rôle central de l'inflammasome NLRP1 dans la réponse immunitaire cutanée face aux menaces environnementales. Cette découverte ouvre la voie à une meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires impliqués dans diverses pathologies cutanées, notamment celles associées aux toxines marines et à d'autres agressions environnementales. Ces travaux ont fait l'objet d'une publication dans le journal EMBO Molecular Medecine (Gorse et al. 2025).