Development of pullulan-based delivery systems for cancer treatment

Développement de systèmes de délivrance de médicament à base de pullulane pour le traitement du cancer Le pullulane (PULL) est un polysaccharide produit par le champignon Aureobasidium Pullulans, largement exploité comme support polymérique pour le développement de systèmes d'administration de médicaments. Le grand nombre de groupes hydroxyles dans la chaîne du pullulane le rend facilement modifiable, permettant ainsi d'obtenir un polymère aux propriétés intéressantes pour les applications pharmaceutiques. Les dernières décennies, de nombreux nouveaux agents thérapeutiques sont apparus pour le traitement du cancer, notamment les petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase (smTKI). L'erlotinib (ERL), un membre de la famille des smTKI, a été proposé pour la chimiothérapie orale comme alternative à la thérapie parentérale plus invasive. En raison de la faible solubilité aqueuse et de la mauvaise biodisponibilité de l'ERL, les systèmes d'administration de médicaments est nécessaire pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie orale avec l'ERL. Cette thèse porte sur la préparation de pullulane cationique et amphiphile cationique, et son utilisation pour le développement de systèmes d'administration d'ERL destinés à l'administration orale et à la libération contrôlée de médicaments dans le tractus gastro-intestinal. Deux réactions ont été effectuées pour modifier chimiquement le pullulane, d'abord avec la DEAE, pour la préparation du polysaccharide hydrophile cationique PULL-DEAE, puis par copolymérisation avec poly(Z-L-lysine), en utilisant différentes proportions du monomère, ce qui a permis d'obtenir trois pullulanes amphiphiles cationiques, PULL-DEAE-g-PZLL 25, 40 et 55%. La modification chimique a été confirmée par RMN et FTIR. Le potentiel zêta a démontré le caractère cationique du polysaccharide modifié, en même temps que la concentration critique d'agrégation a montré la capacité d'auto-agrégation du copolymère. Après la synthèse, les polysaccharides ont été utilisés pour la préparation de différents systèmes d'administration de médicaments basés sur les particules solides : dispersions solides par séchage par atomisation (microparticules de PULL et PULL-DEAE), dispersions solides amorphes par extrusion à chaud (microparticules de PULL, PULL-DEAE et PULL-DEAE-g-PZLL ASD) et dispersions solides par nanoprécipitation par dialyse (nanoparticules PULL-DEAE-g-PZLL). Chaque formulation a été évaluée en termes de profil de libération du médicament, en utilisant deux milieux différents pour simuler l'administration orale de l'ERL. Tout d'abord, la dissolution a été réalisée dans un pH acide, simulant les conditions de l'estomac, puis en changeant le pH à des conditions neutres après deux heures pour simuler le passage gastrique-intestinal. Les résultats ont démontré une libération contrôlée des microparticules PULL :ERL et PULL-DEAE :ERL par rapport à l'ERL libre dans des conditions acides. Pour les microparticules PULL, PULL-DEAE et PULL-DEAE-g-PZLL ASD, contenant 30% d'ERL, en plus d'une libération contrôlée, les formulations ont également montré un retard initial de la recristallisation de l'ERL en milieu basique. Les nanoparticules PULL-DEAE-g-PZLL ont montré un comportement similaire à celui des microparticules préparées par extrusion à chaud. Le pullulane chimiquement modifié a démontré un potentiel d'encapsulation de l'ERL, avec la modification de la libération du médicament dans l'environnement gastro-intestinal simulé.