Autoantibodies in PLA2R1-associated membranous nephropathy : epitopes, immunodominance and clinical implication

Autoanticorps dans la glomérulonéphrite extra-membraneuse associée à PLA2R1 : épitopes, immunodominance et implication clinique La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une maladie auto-immune rénale rare (1,2/100.000 nouveaux cas par an), mais grave. C'est la principale cause de syndrome néphrotique chez l’adulte. L'évolution clinique des patients est variable, de la rémission spontanée à l'insuffisance rénale terminale. Malgré les recommandations internationales (KDIGO), le traitement de la GEM reste controversé et difficile. De meilleurs biomarqueurs sont nécessaires pour identifier les patients à risque de développer une maladie sévère, orienter le traitement et prédire sa réponse.D'un point de vue physiopathologique, la GEM est caractérisée par la formation de dépôts immuns le long la membrane basale glomérulaire, associés à des lésions podocytaires et une forte protéinurie. La double identification du récepteur des phospholipases A2 sécrétées (PLA2R1) comme l'auto-antigène majeur de la GEM pour environ 70% des patients puis de la thrombospondine 7A contenant des domaines de type 1 (THSD7A) comme second autoantigène pour un autre groupe de 2 à 5% des patients est considérée comme une avancée majeure. Ces découvertes ont non seulement apporté une nouvelle base moléculaire pour mieux comprendre la pathogenèse de la GEM, mais ont aussi rapidement fourni des essais cliniques pour mieux diagnostiquer et suivre la maladie. Des titres élevés d'anticorps anti-PLA2R1 sont associés à la gravité de la maladie et sont de mauvais pronostic.PLA2R1 est un récepteur membranaire glycosylé de 180 kDa comprenant 10 domaines extracellulaires dont un domaine riche en cystéine (CysR), un domaine fibronectine de type II (FnII) et huit domaines lectine de type C (CTLD). PLA2R1 lie et inhibe l'activité enzymatique des sPLA2 et joue un rôle dans différentes conditions inflammatoires. PLA2R1 pourrait également agir comme suppresseur de tumeurs. Cependant, sa fonction dans les podocytes reste inconnue. Plusieurs types d'autoanticorps ciblant trois domaines distincts de PLA2R1 (CysR, CTLD1 et CTLD7) ont été identifiés. Ces anticorps sont probablement produits par un mécanisme d'étalement épitopique et leur présence simultanée est associée à la gravité de la maladie et à un mauvais prognostic.L’objectif principal de cette thèse était de caractériser l'ensemble des épitopes PLA2R1 et d'évaluer leur pertinence clinique, en particulier comme prédicteurs d'évolution de la maladie et de la réponse au traitement. En utilisant différents outils de biologie moléculaire et cellulaire, nous avons montré que les autoanticorps de patients peuvent reconnaître jusqu'à 5 des 10 domaines PLA2R1. Le criblage par ELISA d'une cohorte de 142 patients ayant une GEM associée à PLA2R1 pour leur réactivité contre chacun des 10 domaines de PLA2R1 révèle différentes prévalences. Le titre des anticorps et la positivité pour certains épitopes apparaissent comme des biomarqueurs pertinents pour prédire le devenir des patients et la réponse au traitement. Nous avons également identifié les domaines CysR et CTLD1 comme deux épitopes immunodominants alternatifs, suggérant que la réponse autoimmune peut progresser de deux façons différentes. D'un intérêt clinique potentiel, les patients présentant une immunodominance CysR semblent avoir une évolution clinique plus favorable et une meilleure réponse au traitement que les patients présentant une immunodominance CTLD1. En conclusion, ces travaux permettent de mieux comprendre comment se développe la réponse auto-immune contre PLA2R1 et pourraient contribuer au développement de nouveaux tests diagnostiques vers une médecine plus personnalisée de la GEM.