Cancer associated fibroblasts stimulate cancer resistance to therapy

Les fibroblastes associés au cancer stimulent la résistance des cellules cancéreuses face aux traitements Les patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé reçoivent généralement une chimioradiothérapie à base de 5-FU et de radiation. Cependant, seulement 10 à 30 % d'entre eux obtiennent une réponse complète au traitement avec une excellente survie à long terme. En plus de la résistance inhérente des cellules cancéreuses au traitement, le microenvironnement de la tumeur semble jouer un rôle crucial dans a réponse tumorale. Les fibroblastes associés au cancer (CAFs), les cellules non cancéreuses prédominantes dans le cadre de la tumeur, sont organisés autour des cellules cancéruses et, avec la matrice extracellulaire (MEC) qu'ils produisent, forment une "capsule" autour de la tumeur. Nos études récentes indiquent que ces CAFs exercent des forces de compression sur les cellules cancéreuses, ce qui nous amène à émettre l'hypothèse que cette pression pourrait moduler la réponse des cellules cancéreuses au traitement.Pour étudier cela, nous avons développé un modèle de culture cellulaire en 3D mimant l'architecture tumorale, constitué de sphères tumorales englobées par dans du collagène I, peuplées de CAFs. De manière intéressante, nous avons découvert que la présence physique des CAFs augmentait la résistance des cellules tumorales au 5-FU, tandis que les molécules sécrétées par les CAFs avaient un impact limité. En utilisant des billes de polyacrylamide (billes PAA) comme substitut de forces de compression dans la même matrice de collagène 3D, nous avons constaté que les billes se réduisaient, suggérant une compression induite par les CAFs.En creusant davantage l'interaction entre les CAFs et les sphères tumorales, nous avons constaté que les CAFs se disposaient de manière similaire à ce qui est observé dans les échantillons de tumeurs réels, créant une structure de type capsule à la périphérie de la tumeur. En incorporant des billes PAA dans notre modèle et en inhibant la contractilité des CAFs, nous avons noté une réduction de la compression, laissant entendre un rôle actif des CAFs dans l'exercice de la pression. Nous avons étendu nos découvertes en traitant les sphères tumorales en présence de CAFs dont la capacité contractile de la myosine-IIA avait été réduite. De manière remarquable, la réduction de la capacité contractile des CAFs a restauré la sensibilité des cellules tumorales au 5-FU, mettant en évidence le rôle de la compression active induite par les CAFs dans la résistance au traitement.Pour tester si la pression est une cause directe de la résistance aux médicaments, nous avons comprimé des sphères cancéreuses en utilisant du dextran de poids moléculaire élevé en l'absence de CAFs. De manière intéressante, cette compression passive n'a pas modifié les niveaux de résistance des cellules tumorales. Ainsi, un puzzle est apparu : la compression statique via le dextran n'a pas conféré de résistance, tandis que la compression active par les CAFs est impliquée. Nous avons émis alors l'hypothèse que la différence réside dans la nature dynamique et cyclique de la compression induite par les CAFs. Pour confirmer cela, nous avons observé que les CAFs contractaient de manière dynamique le collagène-I, comme en témoigne leurs effets sur des piliers en PDMS. Nous avons conclu que la compression cyclique et oscillatoire exercée par les CAF pourrait être le facteur clé favorisant la résistance au traitement.