FAM20C, fibromatose gingivale et minéralisation ectopique observées dans le syndrome de Raine

FAM20C (Family With Sequence Similarity 20, Member C), codée par FAM20C, est une protéine kinase du Golgi qui phosphoryle les protéines secrétées. Son activité serait dépendante de son interaction avec son paralogue FAM20A. Des variants pathogènes du gène FAM20C, altérant son activité kinase, sont à l’origine du syndrome de Raine (RS, OMIM #259775), une maladie génétique autosomique récessive extrêmement rare. Il existe une forme létale et une forme non-létale de RS ; la forme non-létale est caractérisée par une ostéosclérose généralisée, une dysmorphie faciale et des anomalies bucco-dentaires, dont une amélogenèse imparfaite (AI) bien étudiée et une fibromatose gingivale, beaucoup moins caractérisée. Le but de cette thèse est de caractériser le rôle de FAM20C dans la pathogenèse de la fibromatose gingivale. Dans un premier temps, nous avons utilisé des approches immunomorphologiques, biochimiques et de biologie moléculaire pour étudier des tissues et des fibroblastes gingivaux (FG) de deux patients RS porteurs des variants pathogènes distincts. Dans les deux cas, la désorganisation du réseau collagénique était accompagnée d’une angiogenèse augmentée et de l’expression de facteurs pro-fibrotiques et procalcifiants. En accord avec ces observations, l’analyse par spectrométrie de masse des FG issus des patients a montré une production anormalement élevée de protéines de type vimentine, périostine ou α-SMA, normalement peu ou pas présentées dans la gencive normale. La plupart de ces protéines sont connues pour être régulées directement ou indirectement par la voie TGF-β, un acteur clé dans la fibrose de plusieurs organes. Nous avons confirmé l’activation de cette voie chez les patients et montré une synergie entre TGF et YAP/TAZ, médiateurs cellulaires de la voie Hippo impliqués dans le processus fibrotique. Le rôle causal de FAM20C et de son partenaire FAM20A a été confirmé en utilisant une approche de siRNA. Dans le syndrome de Raine, la gencive fibrotique présente des signes de calcification. Nous avons effectivement montré que les FG des patients avaient un potentiel élevé de transdifférenciation vers un phénotype ostéogénique, suggérant que le dysfonctionnement de FAM20C était un facteur causal du processus. Dans un deuxième temps, nous avons étudié le rôle de FAM20C et de FAM20A dans les modifications fibrotiques gingivales induite par des inhibiteurs calciques comme la nifédipine, utilisé dans le traitement de maladies cardiovasculaires. Nos résultats montrent que cette pathologie serait associée à une augmentation de FAM20A, sans modification significative de FAM20C. L’expression différentielle indique que ces deux partenaires pourraient avoir des fonctions indépendantes, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ce point. Pris ensemble, nos résultats montrent l’importance de FAM20C dans l’homéostasie gingivale et suggèrent que sa modulation serait une potentielle cible thérapeutique.