Inhibition du translocon Sec61 dans le traitement du myélome multiple

Le myélome multiple (MM) est un cancer hématopoïétique caractérisé par la prolifération incontrôlée de plasmocytes tumoraux dans la moelle osseuse des patients. La sécrétion de grandes quantités d'immunoglobuline monoclonale par les cellules de MM ainsi que leurs interactions avec les cellules résidentes de la moelle osseuse entraînent deux des principales manifestations cliniques de la maladie : une insuffisance rénale et des lésions osseuses pathologiques. Les chimiothérapies actuellement utilisée pour traiter le MM sont basées notamment sur des inhibiteurs du protéasome tels que le Bortezomib (Bz) et des composés immunomodulateurs comme le Lenalidomide (Len) qui sont capable de ralentir efficacement la progression du MM. Toutefois, l'apparition d'effets secondaires sévères ainsi que le développement de résistances à ces drogues rendent le MM incurable et de nouvelles alternatives thérapeutiques sont nécessaires. Pendant ma thèse, j'ai utilisé la mycolactone, une toxine mycobactérienne diffusible récemment identifiée comme un puissant inhibiteur du translocon Sec61, pour évaluer la pertinence du ciblage des voies de translocation des protéines dans le traitement du MM. J'ai démontré que, dans des lignées humaines de cellules de MM, la mycolactone est capable d'induire une forte réduction de l'expression de protéines transmembranaires jouant un rôle de premier plan dans le développement et la survie du MM dans la moelle osseuse. De plus, la mycolactone synergise avec le Bz pour induire l'apoptose, à travers l'activation d'une réponse aux protéines non repliées terminale, de cellules de lignées de MM mais également de cellules primaires de MM issues de patients. Afin d'évaluer le bénéfice apporté par la mycolactone dans le cadre de MM chimio-résistants, j'ai établi trois nouvelles lignées de MM résistant au Bz, au Len ou bien aux deux drogues. La synergie observée entre la mycolactone et le Bz est maintenue dans les cellules résistantes à l'inhibiteur du protéasome. La mycolactone est capable d'augmenter l'effet anti-MM du Bz et du Len et ce même dans des cellules résistantes à ces composés. Enfin, la mycolactone permet d'exacerber les effets anti-MM du Bz et du Len dans des souris immunodéficientes NSG greffées avec les lignées de MM résistantes ou non aux Bz et au Len. L'ensemble de mon travail de thèse démontre que le ciblage du translocon Sec61 constitue une stratégie thérapeutique pertinente dans le cadre du traitement du MM.