Analyse exploratoire des thérapies antisens innovantes dans le traitement des syndromes lymphoprolifératifs et autres maladies impliquant la lignée lymphoïde B

Les oligonucléotides antisens (ASO) peuvent être utilisés pour diriger certaines étapes de la maturation des ARN comme l’épissage et la polyadénylation afin de moduler l’expression génique. Durant le développement des cellules de la lignée lymphoïde B, la maturation des transcrits d’immunoglobulines (Ig) fait intervenir des mécanismes d’épissage et de polyadénylation alternatifs. Mes travaux de thèse ont montré que les ASO peuvent être utilisés pour découpler les deux étapes interconnectées que sont l’épissage et la transcription des transcrits germinaux (GLT) des Ig afin d’étudier l’impact de l’épissage seul sur la commutation de classe d’Ig. Le dépôt du brevet n°EP19305716.3 m’a également permis de faire une preuve de concept dans l’utilisation des ASO pour influencer la polyadénylation d’un isotype spécifique d’Ig en ciblant les sites de polyadénylation (PAS) alternatifs responsables de la production d’Ig membranaire ou sécrétée. En effet, cibler le PAS utilisé pour le transcrit de l’IgE sécrétée avec un ASO a permis de réduire la sécrétion d’IgE et pourrait constituer une nouvelle piste thérapeutique dans les allergies IgE dépendantes. Enfin, j’ai développé une méthode de knock down par oligonucléotide modulant l’épissage (SSO) qui induit un saut d’exon lors de l’épissage et l’apparition d’un transcrit alternatif portant un décalage du cadre de lecture et un codon stop prématuré. Cette méthode permettrait de cibler de nombreux gènes exprimés dans les cellules eucaryotes comme la cellule B ou le plasmocyte.En dépit de leurs limitations en termes de biodistribution, les ASO constituent des pistes innovantes pour le développement de nouvelles thérapies contre les maladies impliquant la lignée lymphoïde B ou les lymphoproliférations.