Essential cytoplasmic role(s) of the "histone" lysine methyltransferase Setdb1 in post-transcriptional regulation of gene expression

Rôle(s) essentiel(s) cytoplasmique(s) de l'"histone" lysine méthyltransférase Setdb1 dans la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique Setdb1 est une «histone» lysine méthyltransférase (KMT) appartenant à la famille SUV39, l’une des principales machineries épigénétiques de répression des gènes. Setdb1 établit notamment la mono-, la di- et la tri- méthylation sur la lysine 9 de l'histone H3 (H3K9).Setdb1 est essentiel pour la survie, la pluripotence et l'auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires de souris (mESCs); son knock-out est mortel au stade de la péri-implantation à 3,5 dpc chez la souris. Setdb1 est également nécessaire pour la différenciation de nombreux types de cellules progénitrices : spermatogenèse, neurogenèse, différenciation des chondrocytes et différenciation des muscles squelettiques. De plus, Setdb1 a été associé à plusieurs maladies: il est amplifié dans le mélanome et le cancer du poumon et il est dérégulé dans les cancers du foie, de la prostate, colorectal et du sein, dans la maladie de Huntington et la schizophrénie. Remarquablement, au-delà des histones, Setdb1 méthyle nombreux substrats non-histones, y compris UBF, p53, Akt, Tat et Ing2.Bien que Setdb1 ait toujours été associé à son rôle nucléaire, il s'avère que Setdb1 est la seule KMT de la famille SUV39 à avoir également une localisation cytoplasmique, dans plusieurs types de cellules, y compris les mESCs, les fibroblastes embryonnaires de souris (MEFs) et les cellules HeLa. Cependant, la fonction de Setdb1 dans le cytoplasme reste totalement inconnue. Pour étudier le rôle cytoplasmique de Setdb1, nous avons utilisé des cellules souches embryonnaires de souris (mESCs), dans lesquelles Setdb1 est essentiel. Nos résultats montrent que Setdb1 cytoplasmique est crucial pour la survie des mESCs: en effet, le nombre de cellules apoptotiques augmente après la perte de Setdb1 cytoplasmique. Nous avons constaté que le Setdb1 cytoplasmique affecte la synthèse de protéines dans les mESCs. Nous montrons en outre que le Setdb1 cytoplasmique interagit avec la protéine Trim71 spécifique de mESC (également appelée Lin41) et avec le facteur de traduction d'initiation eIF3c dans les mESC. Enfin, nous avons démontré que Setdb1 et Trim71 co-régulent ensemble la stabilité et la traduction des mARNs. Nos données actuelles mettent au jour la fonction cytoplasmique essentielle d'une lysine méthyltransférase appelée Setdb1, au début considérée comme étant spécifique uniquement des histones et apportent de nouvelles informations sur la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique médiée par un régulateur épigénétique fondamental.