Traitement anticancéreux et modulation du système immunitaire

Les thérapies anticancéreuses ont apporté un gain largement reconnu en matière de réduction de la charge tumorale, de survie des patients et d’amélioration de leur qualité de vie, dans un certain nombre de cancers. Hélas, ces thérapies exercent un effet immunosuppresseur en détruisant les effecteurs ou en bloquant l’activité de certains facteurs biologiques impliqués dans le recrutement des acteurs du système immunitaire. D’autre part, plusieurs travaux ont permis de démontrer que ces traitements pouvaient avoir un effet contraire en générant ou en favorisant l’induction d’une réponse immunitaire anti-tumorale, soit par effet direct sur le recrutement et l’activation des effecteurs de l’immunité, soit en potentialisant les interactions cellulaires par des mécanismes biologiques. Ces derniers faisant intervenir les cytokines, la stimulation des TLR, l’augmentation des interactions entre cellules du SI; ce qui permet de passer d’une anergie immunologique vers un véritable système d’éradication des cellules cancéreuses.Dans notre laboratoire, nous avons essayé d’évaluer l’implication du système immunitaire dans la réponse thérapeutique induite par des agents cytotoxiques conventionnels. Ici, nous décrivons les effets d’un inhibiteur de cyclines kinases multi-cibles « CDKi PHA-793 887 » testé dans un essai de phase I mené sur deux sites en Europe. C’est le constat inattendu que 6 des 15 patients, traités par ce médicament (PHA-793887) ont développé de graves infections bactériennes et virales et que 6 d’entre eux ont présenté la réactivation du virus de l’herpès qui nous a conduit à étudier ces effets sur le système immunitaire et en particulier sur le dialogue entre cellules dendritiques (CD) et cellules natural killer (NK). Ce travail met en évidence que ce médicament inhibe le signalling des récepteurs toll-like (TLR) réduisant par conséquent l’interaction CD/NK in vitro. Enfin la stimulation des cellules des patients sous traitement démontre une réduction importante de ce signalling ex-vivo. Ainsi, cet effet immunosuppresseur inattendu a permis une réactivation virale chez 40% des patients. La deuxième partie de ce travail, concerne les effets du cyclophosphamide (CTX) utilisé à faible dose. L’injection d'une faible dose chez la souris ou d’un dosage métronomique chez l'homme, promeut la différenciation des cellules lymphocytaires vers Th17 (sécrétant de l’interleukine-17 (IL-17)) et Th1 (sécrétant de l’interféron-γ (IFN)). Ceux-ci ont été retrouvés dans le sang et dans des ascites carcinomateuses de patients. Ainsi, le CTX pourrait participer à la génération de réponses anti-tumorale via la différenciation Th 17 comme cela fut suggéré par de récentes études précliniques montrant l’existence d’une corrélation étroite entre le taux des lymphocytes Th17 infiltrant la tumeur et la destruction tumorale.