Stapled peptides as new anti-influenza A viruses

Peptides agrafés comme nouveaux agents antiviraux contre les virus de la grippe A L'émergence et la propagation rapide d'agents pathogènes résistants aux traitements soulignent l'urgence de développer de nouvelles approches thérapeutiques, au-delà des antiviraux conventionnels. Parmi celles-ci, les thérapies dirigées contre l'hôte (HDT, Host-Directed Therapies) suscitent un intérêt croissant. Plutôt que de cibler directement les composants viraux, ces stratégies consistent à interférer avec des facteurs cellulaires essentiels au cycle de vie du pathogène, réduisant ainsi le risque de résistance antivirale et offrant un potentiel d'efficacité à large spectre. Dans ce contexte, Naffakh et ses collaborateurs à l'Institut Pasteur ont récemment élucidé la structure et le rôle fonctionnel d'un complexe clé du facteur d'épissage humain RED-SMU1, qui joue un rôle essentiel dans le cycle réplicatif du virus de la grippe A (IAV). La perturbation de ce complexe protéine-protéine entraîne une diminution des niveaux endogènes de RED-SMU1, altère l'épissage des ARNm viraux et inhibe la réplication du virus, tout en préservant la viabilité cellulaire. Ces résultats désignent donc l'interface RED-SMU1 comme une cible antivirale prometteuse, reposant sur un mécanisme d'action dirigé contre l'hôte. Cependant, le ciblage des interactions protéine-protéine (PPI) demeure un défi majeur en découverte pharmaceutique. Leurs interfaces de liaison, souvent étendues, hydrophobes et peu profondes, se prêtent mal à l'inhibition par de petites molécules classiques, généralement optimisées pour des poches bien définies. Ces interactions sont ainsi fréquemment considérées comme « non ciblables » (undruggable). Les peptides représentent dans ce contexte une alternative particulièrement intéressante. Par leur taille intermédiaire entre celle des petites molécules et celle des biomédicaments, ils peuvent interagir avec de larges surfaces protéiques avec une grande affinité et sélectivité, tout en conservant des propriétés pharmacocinétiques et chimiques modulables. La majorité des interactions protéine-protéine reposent sur des structures secondaires bien définies, telles que les α-hélices ou les feuillets β, qui exposent des chaînes latérales cruciales pour la reconnaissance moléculaire. L'extraction de ces motifs bioactifs courts à partir des protéines fournit une base pour la conception de mimétiques de domaines protéiques (PDM), des peptides synthétiques capables de reproduire la surface de liaison native de la protéine d'origine. Toutefois, isolés de leur contexte protéique, ces fragments peptidiques perdent souvent leur structure secondaire, subissant ainsi une pénalité entropique et une perte d'affinité significative. Pour surmonter ces limitations, plusieurs stratégies de stabilisation structurale ont été développées, incluant l'introduction de résidus contraints, la macrocyclisation (tête-à-queue ou chaîne latérale-à-chaîne latérale), ainsi que l'utilisation de squelette rigide permettant de préorganiser le peptide dans sa conformation bioactive. Ces approches permettent de verrouiller les peptides dans une conformation proche de celle adoptée lors de la liaison, améliorant ainsi leur affinité, leur sélectivité, leur stabilité vis-à-vis des protéases et leur perméabilité cellulaire. S'appuyant sur ces principes, ce projet vise à concevoir, synthétiser et caractériser un peptide α-hélicoïdal contraint dérivé de la protéine RED, correspondant aux résidus 211-222 ou 206-222, région critique pour l'interaction avec SMU1. L'objectif est de générer un mimétique hélicoïdal minimal conservant l'affinité et l'activité fonctionnelle de la protéine complète, tout en présentant des propriétés pharmacologiques favorables à une utilisation potentielle in vivo.