PRIORIZAÇÃO IN SILICO DE MOLÉCULAS COM AÇÃO SOBRE M. tuberculosis PANTOTENATO SINTETASE

Tuberculose é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis que continua sendo uma das principais causas de morte por doença infecciosa. Este estudo teve como objetivo a identificação de potenciais inibidores da pantotenato sintetase, enzima essencial para a bactéria, através de triagem virtual hierárquica. Modelos baseados na forma e volume moleculares foram construídos e validados para filtrar um banco de dados com estruturas químicas produtos naturais. As moléculas selecionadas foram acopladas na estrutura do alvo molecular, obtido junto ao Protein Data Bank sob o código 3IUB com o programa FRED. O composto ZINC000012489800 foi a mais bem ranqueada. As interações intermoleculares mostraram interações hidrofóbicas, ligações de hidrogênio (aceptoras e doadoras) e iônicas, entre o composto identificado e aminoácidos importantes para o reconhecimento molecular já descritas na literatura. A molécula possui parâmetros farmacocinéticos razoáveis e bom índice de segurança toxicológico. Este estudo demonstra a eficácia dos métodos in silico na identificação de um composto promissor para o tratamento da tuberculose multirresistente, representando um passo importante na busca por novas terapias. Referências Bloom B, et al. Tuberculosis. Major Infect Dis. 2017;6(3):233-313. DOI: 10.1596/978-1-4648-0524-0_ch11. Moreira AD, Kritsk AL, Carvalho AC. Social determinants of health and catastrophic costs associated with the diagnosis and treatment of tuberculosis. J. Bras. de Pneumol. 23 fev 2020; 46(5): e20200015. DOI: 10.36416/1806-3756/e20200015. World Health Organization. Tuberculosis [Internet]; [citado 19 out 2023]. Available from: https://www.who.int/health-topics/tuberculosis#tab=tab_1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report [Internet]. Geneva: WHO [citado 19 out 2023]. 68p. 2022. Available from: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/363752/9789240061729-eng.pdf?sequence=1. Ministério da Saúde (BR). Tuberculose [Internet]. Brasília: [editor desconhecido]; mar 2023 [citado 11 out 2023]. 64p. Boletim epidemiológico 2023. Available from: https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/boletins/epidemiologicos/especiais/2023/boletim-epidemiologico-de-tuberculose-numero-especial-mar.2023. World Health Organization. TB BR profile [Internet]. [citado 19 out 2023]. Available from: https://worldhealthorg.shinyapps.io/tb_profiles/?_inputs_&entity_type="country"&lan="EN"&iso2="BR". Lee M, et al. Delamanid, linezolid, levofloxacin, and pyrazinamide for the treatment of patients with fluoroquinolone-sensitive multidrug-resistant tuberculosis (Treatment Shortening of MDR-TB Using Existing and New Drugs, MDR-END): study protocol for a phase II/III, multicenter, randomized, open-label clinical trial. Trials. 2019;20(1). DOI: 10.1186/s13063-018-3053-1. Brasil. Ministério da Saúde. Nota técnica sobre as mudanças no tratamento da tuberculose no Brasil para adultos e adolescentes – Versão 2 [internet]. [citado 15 dez 2023] Available from: http://www1.saude.rs.gov.br/dados/1293729099101nota%20t%e9cnica%20-%202%aa%20vers%e3o%20%28corrigida%20em%2022-10%29.pdf Borisov, S et al. “Surveillance of adverse events in the treatment of drug-resistant tuberculosis: first global report.” The Europ. Respirat. Jour. vol. 54,6 1901522. 19 Dec. 2019 [citado 15 dez 2023.]. DOI:10.1183/13993003.01522-2019 Tiberi S, et al. Drug resistant TB – latest developments in epidemiology, diagnostics and management. Int J Infect Dis. Mar 2022 [citado 19 out 2023]. DOI: 10.1016/j.ijid.2022.03.026. Dias FSS, Lima CCM. Interruption of the treatment of pulmonary tuberculosis: Risks for the individual and for public health. Braz. J. Develop. 2020 Sep. 21 [citado 11 out 2023.];6(9):70186-95. DOI: 10.34117/bjdv6n9-463. Silva GM. Planejamento computacional e avaliação biológica de inibidores alostéricos de glicogênio sintase cinase 3-β com interesse na doença de Alzheimer [Dissertação de doutorado]. Ribeirão Preto: Universidade de São Paulo; 2023 [citado 26 out 2023]. 143p. Wang S, Eisenberg D. Crystal structures of a pantothenate synthetase from M. tuberculosis and its complexes with substrates and a reaction intermediate. Protein Sci. Maio 2003 [citado 15 out 2023];12(5):1097-108. DOI: 10.1110/ps.0241803. Cusinato M. Estudos químicos e atividade antimicrobiana de bactérias associadas à abelha sem ferrão Scaptotrigona depilis [Dissertação de mestrado]. Ribeirão Preto: Universidade de São Paulo; 2020 [citado 20 out 2023]. 23p. Hopkins AL, Groom CR, Alex A. Ligand efficiency: a useful metric for lead selection. Drug Disc. Today. 2004 May 1 [cited 2023 Dec 15];9(10):430–1. DOI: 10.1016/S1359-6446(04)03069-7. Mendez D, et al. ChEMBL: towards direct deposition of bioassay data. Nucleic Acids Res. 2019; 47(D1): D930-D940. DOI:10.1093/nar/gky1075. vROCS 3.6.0.1. OpenEye, Cadence Molecular Sciences, Santa Fe, NM. http://www.eyesopen.com. Samala G, et al. Identification and development of 2-methylimidazo[1,2-a] pyridine-3-carboxamides as Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors. Bioorg. & Med. Chem. 2014 Aug. 22(15):4223–32. DOI:10.1016/j.bmc.2014.05.038. Yang Y, et al. A discovery of novel Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors based on the molecular mechanism of actinomycin D inhibition. Bioorg. & Med. Chem. Let. 2011 Jul; 21(13):3943–6. DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.05.021. Mysinger MM, Carchia M, Irwin JJ, Shoichet BK. Directory of Useful Decoys, Enhanced (DUD-E): Better Ligands and Decoys for Better Benchmarking. J Med Chem. 5 jul 2012 [citado 10 out 2023];55(14):6582-94. DOI: 10.1021/jm300687e. SigmaPlot Trial Version 15.0 (2023) Systat Software, Inc., San Jose, California. Irwin JJ, et al. ZINC20—A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery. J. of Chem. Info. and Model. 2020 Oct [citado 19 out 2023];60(12):6065–73. DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00675. RCSB PDB. 3IUB: Crystal structure of pantothenate synthetase from Mycobacterium tuberculosis in complex with 5-Methoxy-N-(5-methylpyridin-2-ylsulfonyl) -1H-indole-2-carboxamide; [citado 5 out 2023]. Disponível em: https://www.rcsb.org/structure/3IUB. Allen WJ, et al. DOCK 6: impact of new features and current docking performance. J Comput Chem. 27 abr 2015 [citado 19 out 2023];36(15):1132-56. DOI: 10.1002/jcc.23905. FRED 4.2.1.0: OpenEye, Cadence Molecular Sciences, Santa Fe, NM. http://www.eyesopen.com. Pettersen EF, et al. UCSF Chimera: A visualization system for exploratory research and analysis. J Comput Chem. 2004 [citado 19 out 2023];25(13):1605-12. DOI: 10.1002/jcc.20084. Richards, F.M. Areas, volumes, packing and protein structure. Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 6, [cited 2023 Dec 15]; 151-176 (1977). DOI: 10.1146/annurev.bb.06.060177.001055 OEDOCKING 4.2.1.1. OpenEye, Cadence Molecular Sciences, Inc., Santa Fe, NM. http://www.eyesopen.com. Batista VS, et al. Construção, Otimização E Ancoragem Molecular De Substâncias Bioativas Em Biomacromoléculas: Um Tutorial Prático. Quím Nov. 2021 Jan 1; DOI: 10.21577/0100-4042.20170821. Adasme MF, et al. PLIP 2021: expanding the scope of the protein–ligand interaction profiler to DNA and RNA. Nucleic Acids Res. 5 maio 2021 [citado 19 out 2023];49(W1):W530—W534. DOI: 10.1093/nar/gkab294. Pires DE, Blundell TL, Ascher DB. PkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. J Med Chem. 22 abr 2015 [citado 1 nov 2023];58(9):4066-72. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00104. Langer T, Hoffmann RD. Pharmacophores and Pharmacophore Searches. John Wiley & Sons; [cited 2023 Dec 15] p.395, 2006. Kothandan, G, et al. A combined 3D QSAR and pharmacophore-based virtual screening for the identification of potent p38 MAP kinase inhibitors: an in silico approach. Med Chem Res 22, [cited 2023 Dec 15] 1773–1787 (2013). DOI:10.1007/s00044-012-0179-7. Martinez EZ, Louzada Neto F, Pereira B de B. A curva ROC para testes diagnósticos. Cadernos de Saúde Coletiva. 2003; [cited 2023 dez. 15]11(1): 7-31. Kelley, BP., et al. POSIT: Flexible Shape-Guided Docking For Pose Prediction. J. Chem. Inf. Model., 2015, 55, [cited 2023 dez. 15] 1771-1780. DOI: 10.1021/acs.jcim.5b00142. McGann, M. FRED and HYBRID docking performance on standardized datasets. J. Comput. Aided Mol. Des., 2012, 26, [cited 2023 dez. 15] 897-906. DOI: 10.1007/s10822-012-9584-8 Marvin was used for drawing, displaying and characterizing chemical structures, substructures and reactions, Marvin v23.12. 2023 ChemAxon (http://www.chemaxon.com). Amaroju S, et al. Identification and development of pyrazolo[4,3-c] pyridine carboxamides as Mycobacterium tuberculosis pantothenate synthetase inhibitors. New J Chem. 2017 [citado 1 nov 2023];41(1):347-57. DOI: 10.1039/c6nj02671k. Hung AW, et al. Optimization of Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis Pantothenate Synthetase Based on Group Efficiency Analysis. ChemMedChem. 2015 Oct 21 [cited 2023 Nov 1];11(1):38–42. DOI: 10.1002/cmdc.201500414. Salgado MDJC, et al. Análise Farmacocinética e Toxicológica in silico para Derivados de Flavonas. Open Sci. RSC X. 2023 Mar 1 [cited 2023 Jun 15];10(1):175–91. DOI: 10.37885/230211898. Kauffmann K, et al. Alternative Type of Ames Test Allows for Dynamic Mutagenicity Detection by Online Monitoring of Respiration Activity. Sci of The Total Environ. 2020 Jul 1; 726:137862–2. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2020.137862.