Rôle de LRP2 dans la myopie non syndromique

La myopie est un défaut réfractif de l'oeil le plus souvent dû à une longueur axiale excessive entraînant la formation de l'image d'un objet à distance en avant de la rétine, ce qui se traduit par une vision floue de loin. La prévalence de la myopie augmente de façon exponentielle dans le monde depuis environ 30 ans. Les prévisions estiment qu'en 2050 la moitié de la population mondiale sera myope alors que dès à présent plus de 90% de la population asiatique est myope. Mais si ce trouble réfractif peut être corrigé par des moyens optiques physiques ou chirurgicaux, les conséquences sur la rétine de la croissance excessive du globe, peuvent conduire à la cécité et ne sont que partiellement évitables. Le staphylome myopique (SM), qui complique la myopie forte (MF) est une protrusion postérieure du globe oculaire, associée à des dégénérescences de la rétine externe, des complications néovasculaires, des schisis maculaires et des décollements du pôle postérieur, potentiellement cécitants. Parmi les couches cellulaires fortement altérées par le SM, l'épithélium pigmentaire (EPR) présente un intérêt puisque l'invalidation in vivo de la mégaline codé par le gène LRP2 (low density lipoprotein receptor-related protein 2) dans l'EPR, produit chez la souris un phénotype myopique et un SM. La mégaline est un récepteur multiligand endocytaire dépendant de la clathrine, présent à la membrane des cellules de l'EPR dont le rôle principal est d'assurer les échanges entre la choroïde et la rétine mais son rôle dans la pathogenèse du SM et l'élongation du globe est inconnu. La myopie est une anomalie multifactorielle complexe dépendante de facteurs environnementaux et de facteurs génétiques qui modulent la croissance oculaire. Les facteurs spécifiques associés au développement SM restent à définir. Des interactions croisées sont établies entre exposition lumineuse, cycle circadien, remodelage tissulaire et la concentration d'hormones, tel que les corticostéroïdes. Cependant, les rôles exacts de la lumière et du cortisol sur l'expression de gènes impliqués dans la MF et le SM et plus spécifiquement sur la mégaline, n'ont pas été explorés dans les cellules de l'EPR. Mes travaux de thèse ont démontré que l'expression de la mégaline est régulée par la lumière et par les glucocorticoïdes. Alors que le cortisol est augmenté dans les liquides oculaires de patients myopes, et régule négativement l'expression de la mégaline dans les cellules iRPE issues de cellules IPS (Induced Pluripotent Stem cells), la lumière rouge induit une baisse de son expression. La sous expression de la mégaline par des siRNA dans les cellules iPS induit des modifications d'expression de multiples gènes impliqués dans la croissance du globe oculaire. Les souris mégaline KO développent un SM très proche de celui de l'homme, aussi la mégaline est diminuée dans les cellules de l'EPR d'yeux humains atteint de SM. Dans les vitrés de patients myopes, les taux de mégaline sont réduits démontrant que la mégaline peut être une cible de régulation de la croissance du globe dans des myopies non syndromiques. Nos travaux mettent en évidence un lien entre la mégaline et la myopie et son rôle dans l'EPR comme modulateurs de processus impliqués dans la formation du SM. Ils démontrent par ailleurs l'effet de la lumière et des corticoïdes dans la régulation de l'expression de la mégaline.