Organ preservation strategies for muscle-invasive bladder cancer : immunology and radiotherapy

Stratégies de préservation d'organe pour cancer de vessie infiltrant le muscle : immunologie et radiothérapie L'approche thérapeutique la plus couramment adoptée pour la préservation de la vessie dans le cancer de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) est la thérapie trimodale (TMT), consistant en une résection transurétrale maximale de la tumeur de la vessie (RTUV) suivie d'une radiothérapie (RT) et d'une chimiothérapie concomitante. Dans cette thèse, nous avons cherché à améliorer l'efficacité de la TMT et à fournir des facteurs pronostiques et prédictifs supplémentaires pour aider à la conception des essais cliniques et à une meilleure sélection des patients. Efficacité de la TMT : Nous rapportons d'abord un essai clinique de phase I montrant une mauvaise tolérance de l'utilisation concomitante de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire atezolizumab et de la radiochimiothérapie (avec RT hypofractionnée) pour les TVIM cliniquement localisées (Manuscrit 1). Suite aux résultats de l'essai clinique, nous avons étudié plus en détail, à l'aide d'un modèle murin, cette séquence d'administration d'immunothérapie et avons rapporté que le moment de l'administration de l’immunothérapie ne semble pas modifier le bénéfice supplémentaire de la combinaison anti-PD-L1 et de la RT (Manuscrit 2). Nous avons démontré que la radiothérapie du pelvis en plus de la vessie était associée à une meilleure survie par rapport à la radiothérapie de la vessie seule après analyse ajustée (Manuscrit 3). Facteurs pronostiques et prédictifs de la TMT : Nous avons rapporté que les patients atteints de TVIM et d'une expression élevée de PD-L1 sur les cellules immunitaires semblent avoir de meilleurs résultats oncologiques après une thérapie basée sur la RT en utilisant une analyse de tissue microarray (Manuscrit 4). De plus, nous avons rapporté que i) une biopsie systématique après TMT peut être bénéfique puisque une TVIM résiduelle peut être observé jusqu'à 5 % des cas après TMT malgré une cystoscopie et une cytologie urinaire jugées normales (Annexe 1) ii) la radiothérapie induit la formation de pièges extracellulaires à neutrophiles (NET) qui contribuent à la radiorésistance tumorale des TVIM après RT. Les NET peuvent servir de biomarqueur prédictif pour les patients traités par TMT et de cible thérapeutique potentielle pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie car une DNAse peut être utilisée pour traiter ces NET(Annexe 2) iii) la sarcopénie n'était pas associée de manière indépendante à une réponse complète à la TMT ou à la survie globale (Annexe 3) iiii) un rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) élevé avant le traitement (≥ 4,0) était un prédicteur négatif indépendant de la réponse complète après la TMT tandis qu'un NLR élevé avant le traitement (≥ 4,0) et un rapport plaquettes/lymphocytes (PLR) post/pré élevé(≥ 2,3) étaient indépendamment associés à une moins bonne survie globale post TMT.