Cell Tree Age as a new evolutionary model for representing age-associated somatic mutation burden

A biológiai életkor becslése általában olyan biomarkerek segítségével történik, amelyek állapota megfigyelések szerint korrelál a kronológiai életkorral. Az ilyen öregedési órák egyik gyengesége, hogy nehéz megállapítani, hogy a biomarker állapotok hogyan kapcsolódnak az öregedés mechanizmusaihoz. A szomatikus mutációk potenciálisan egy alapvetőbb öregedési óra alapját képezhetik, mivel a mutációk az öregedés markerei és mozgatórugói is egyben, és természetes időskálával rendelkeznek. Az ilyen mutációkból épített sejtvonalfák tükrözik a szomatikus evolúciós folyamatot, és így - feltételezések szerint - a szervezet öregedési állapotát. Egy ilyen öregedési időzítő azonban eddig nem volt kivitelezhető, mivel a szomatikus variánsok kimutatása az egyes sejtekben jelentős technológiai kihívást jelent. Eredményeink szerint az egysejtes RNS-szekvenálás (scRNA-seq) segítségével több ezer sejtből detektált szomatikus mutációk felhasználhatók egy olyan sejtvonalfa felépítésére, amelynek szerkezete korrelál a kronológiai korral. De novo egyedi nukleotid-variánsokat (SNV-k) detektálunk emberi perifériás vér mononukleáris sejtekben egy módosított protokoll segítségével. A kronológiai életkoron regresszált 31 filogenetikai sejtfa prediktort felhasználó, többszörös regresszióján alapuló alapértelmezett modell 0,81-es Pearson-korrelációt és ~4 év abszolút hiba mediánját adja a megjósolt és a kronológiai életkor között. A modell tesztelése egy nyilvános scRNA-seq-adathalmazon 0,85-ös Pearson-korrelációt eredményez. Ezen túlmenően a sejtfa-életkor előrejelzései bizonyos klinikai biomarkerek, például a glükóz, az albuminszint és a leukocitaszám esetében jobb prediktornak bizonyultak, mint a kronológiai életkor önmagában. A sejtvonalfa geometriája rögzíti az egyén szomatikus evolúciójának szerkezetét, és egy új öregedési időzítőtípust képvisel. Amellett, hogy numerikus becslést ad a sejtfa-életkorról, feltárja az öregedési folyamat időbeli történetét, megmutatva, hogyan fejlődik a klonális struktúra az élettartam során. A Sejtfagyűrűk (Cell Tree Rings) modell kiegészíti a meglévő öregedési órákat, és segíthet csökkenteni a geroprotektív kísérletek kiértékelésének jelenlegi bizonytalanságát. Az emberben felhalmozódó szomatikus mutációs teher kódolása evolúciós sejtfákon keresztül, és az általános szomatikus mutációs teher numerikus ábrázolása sejtfa-életkorként új modellt nyújt az öregedés legalapvetőbb jellemzőjének összegzésére, a biológia talán legjobban bevált kvantitatív módszertanának, a filogenetikának a felhasználásával.