Analyse évolutive et fonctionnelle des Macrophage Migration Inhibitory Factors chez les eucaryotes

Les cytokines MIFs (Macrophage Migration Inhibitory Factor) sont des protéines multifonctionnelles qui, chez les mammifères, interviennent dans plusieurs processus majeurs tels que le contrôle du cycle et de la mobilité cellulaire, l’activation de la réponse immunitaire et l’inhibition de l’apoptose. Des travaux récents montrent que les protéines MIFs peuvent également jouer un rôle majeur dans l’immunité des invertébrés, et être utilisées par des organismes parasites d’animaux ou de végétaux pour inhiber les défenses de leurs hôtes respectifs, ce qui soulève la question de leur diversité, de leur histoire évolutive et des potentielles différences fonctionnelles. L’objectif général de ce travail de thèse était d’explorer la diversité et l’histoire évolutive des protéines MIFs à une échelle trans-règne, puis de rechercher leurs éventuelles différences fonctionnelles, en se focalisant sur les systèmes plantes-pathogènes. Nous avons tout d’abord identifié les MIFs chez 803 espèces de plantes, champignons, protistes, et métazoaires, et analysé leur présence/absence et histoire évolutive en fonction des taxa, de l’écologie et du mode de vie (libre ou parasitaire) des espèces. Nous avons montré que l’histoire évolutive des MIFs, chez les eucaryotes, est complexe et implique des duplications ancestrales ainsi que des pertes multiples ou des re-duplications récentes. Les plantes (espèces libres autotrophes) et les parasites de plantes (autres que champignons) possèdent un nombre médian de trois MIFs, alors que les espèces hétérotrophes et les parasites d’animaux ont un nombre de MIF plus faible et/ou plus variable. De plus, les protéines MIFs semblent essentielles et fortement conservées, avec de nombreux résidus sous sélection purifiante, chez certains groupes comme les plantes, alors que dans d’autres groupes, elles semblent facultatives (e.g. champignons) ou présentes en plusieurs copies divergentes (e.g. nématodes, insectes), ce qui suggère de potentielles néofonctionalisations. Nous avons ensuite analysé l’effet des protéines MIFs de plusieurs espèces sur la mort cellulaire en système végétal. Tous les organismes testés (plantes oomycètes, protozoaires, insectes et nématodes), y compris ceux n’ayant pas d’interaction avec les plantes, possèdent au moins une protéine MIF capable d’inhiber cette mort cellulaire. Cela suggère que l’inhibition de la mort cellulaire en plante ne correspond pas à une néofonctionalisation des MIFs de parasites de plantes, mais serait liée à des propriétés structurales et conservées des MIFs. Toutefois, aucun des paramètres étudiés (localisation subcellulaire) ou prédits in silico (présence de motifs, structures 3D, oligomérisation, modifications post-traductionnelles) ne semble lié à cette activité d’inhibition de la mort cellulaire. De futures études fonctionnelles poussées sont nécessaires à l’élucidation des relations structure/fonction de ces protéines complexes.