The role of acetate in macrophage`s response against Streptococcus pneumoniae

Rôle de l’acétate sur la réponse des macrophages suite à l'infection par Streptococcus pneumoniae Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont des métabolites produits principalement par le microbiote intestinal. Ils jouent un rôle important dans la régulation des réponses immunitaires et inflammatoires. L'acétate, le principal AGCC, est décrit pour disséminer dans l’organisme et réguler la fonction d’organes distaux tels que les poumons. Des travaux récents indiquent une fonction dans le contrôle des agents pathogènes, notamment d’origine bactérienne. Notre groupe a précédemment démontré que l'acétate augmente l’élimination de Streptococcus pneumoniae dans le cadre d'une infection secondaire post-virale. Cette protection est médiée par les macrophages alvéolaires, la première ligne de défense pulmonaire. Ainsi, notre objectif était d'évaluer l'effet de l'acétate sur l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires et d’identifier les mécanismes impliqués dans cette réponse. Nous montrons ici que la supplémentation en acétate dans l'eau de boisson module la sécrétion de protéines de défense par les cellules pulmonaires murines et conduit à une réduction de la charge de S. pneumoniae. Nous montrons par analyse transcriptomique (RNAseq) que l’acétate induit une signature spécifique de défense de l’hôte au sein des macrophages alvéolaires conditionnés en présence de S. pneumoniae. Cet effet s’accompagne par l’augmentation de l’activité bactéricide des macrophages mediée pour l'oxyde nitrique (NO). L’augmentation de NO induit par acétate dépendait de l'augmentation des niveaux d'IL-1β. De manière surprenante, la production d'IL-1β déclenchée par l'acétate est indépendante de son récepteur de surface (Free-Fatty Acid Receptor 2) et des enzymes responsables de son métabolisme (Acetyl-CoA Synthetases 1/2). En contrepartie, l'acétate a modulé le profil glycolytique des macrophages induisant l’activation de HIF-1α, qui aboutit à la transcription de l’IL-1β. De plus, l'augmentation de la sécrétion de l’IL-1β déclenchée par l'acétate reposait sur l'activation de l'inflammasome NLRP3. En conclusion, nous avons identifié un nouveau mécanisme conduisant à l’élimination des bactéries par les macrophages alvéolaires traité avec l’acétate. L'acétate augmente la production et la sécrétion d'IL-1β selon un mécanisme dépendant de l'axe glycolyse/HIF-1α et de NLRP3, respectivement. Par conséquent, des niveaux plus élevés d'IL-1β conduit à une augmentation de la production de NO et une meilleure activité bactéricide des macrophages.