Validité et pertinence des biomarqueurs sanguins de la maladie d’Alzheimer dans une cohorte clinique nationale

La maladie d’Alzheimer (MA) est la première cause de démence. Il s’agit d’une pathologie neurodégénérative aux causes multiples, marquée par des symptômes cliniques évocateurs non spécifiques, et par la présence en anatomopathologie de plaques amyloïdes et de lésions neurofibrillaires. Avec 55 millions de personnes atteintes de démence dans le monde en 2020 (1,4 millions en France), et une projection de 150 millions en 2050, la recherche de biomarqueurs des caractéristiques anatomopathologiques de la MA accessibles et fiables est un enjeu majeur pour optimiser les stratégies de prise en charge. Les biomarqueurs sanguins, comme la protéine tau phosphorylée (p-tau181, p-tau217) et le ratio Aβ42/Aβ40, pourraient offrir une alternative aux examens de référence actuels – la ponction lombaire et l’imagerie TEP – mais leur interprétation reste complexe en raison de leur faible concentration dans le sang et de leur sensibilité à des facteurs de variabilité (l’âge ou la fonction rénale par exemple). Cette thèse explore la validité et l’intérêt clinique des biomarqueurs sanguins de la MA à partir des données de la cohorte MEMENTO. Cette cohorte nationale multicentrique a inclus 2 323 participants non déments à l’entrée dans l’étude dans 26 Centres Mémoire français, pour un suivi de cinq ans. Les peptides Aβ42 et Aβ40, p-tau181, p-tau217 et les neurofilaments à chaîne légère (NfL) on était quantifiés dans le sang grâce à la technique Single Molecule Array. Une 1ère analyse sur les facteurs associés aux concentrations des biomarqueurs sanguins a montré que leur variabilité était principalement expliquée par l’âge, et dans de plus faibles proportions par des variables liées à la MA (cognition, atrophie cérébrale, génétique). Ces résultats indiquaient que l’interprétation de ces biomarqueurs au regard de l’évolution de la MA ne pouvait pas se faire isolément. Le second travail portait sur l’interprétation de p-tau217 en fonction du phénotype clinique des patients tels que définis par l’International Working Group. Les prévalences d’amyloïdose cérébrale étaient de 16,5% pour les participants présentant une plainte cognitive isolée, de 45,9% en présence d’un phénotype commun de MA et de 24,5% pour les autres phénotypes. Les valeurs prédictives positives étaient plus élevées pour le phénotype commun de MA (84,0%) que pour les plaintes isolées (52,6%) ou les autres phénotypes (72,3%) ; les valeurs prédictives négatives étaient comparables (91,7%-94,6%). Ces analyses ont été répliquées dans la cohorte française BALTAZAR (n=193). Dans le dernier volet, deux approches méthodologiques ont été comparées pour tenir compte d’un changement de méthode de dosage dans MEMENTO entre les prélèvements d’inclusion et ceux à 2 et 4 ans. Une analyse de transférabilité (« bridging ») a été réalisée pour les NfL et p-tau181, nécessitant le dosage de plusieurs dizaines de prélèvements. Une analyse statistique basée sur les modèles à processus latent a permis de modéliser la relation entre les différentes méthodes de dosage à partir des données déjà disponibles. Ce travail a montré des performances comparables entre les 2 approches, et l’intérêt de modèles à processus latents qui ne nécessitent pas de matériel biologique dédié. La cohorte MEMENTO, avec une méthodologie rigoureuse et l’inclusion de participants présentant des profils cliniques divers, offre un cadre pertinent pour étudier ces biomarqueurs. Ses limites en termes de sélection des participants et de disponibilité des examens de référence (TEP et LCS) renforcent le besoin de disposer de résultats dans des échantillons qui soient représentatifs de la population cible de ces marqueurs. En conclusion, les biomarqueurs sanguins de MA pourraient être utiles pour la prise en charge des patients suivis dans des centres mémoire. La prise en compte des comorbidités des patients et de leur présentation clinique est nécessaire pour l’interprétation de leurs concentrations.