Méthodes bayésiennes pour les études cliniques et pré-cliniques en onco-hématologie

Les approches bayésiennes, dans l'analyse de données en santé, se distinguent par leur capacité à modéliser directement l'incertitude concernant les paramètres d'intérêt, à prendre en compte des structures de dépendances complexes dans les données, et à fournir des conclusions probabilistes qui répondent directement aux questions de recherche posées. Dans le cadre d'essais cliniques, leur utilisation reste néanmoins, en règle générale, limité à des données continues ou binaires et d'autre part à certaines étapes du développement du médicament : essais de recherche de dose, analyses de PK/PD, méta-analyses, ou, plus récemment avec la pandémie COVID-19, pour les essais plateforme de type multi-bras, multi-étapes. L'objectif du travail était de proposer l'utilisation de méthodes bayésiennes en dehors de ces applications les plus usuelles. Dans ce contexte, le premier travail de thèse porte sur des schémas adaptatifs pour les essais cliniques séquentiels groupés avec un critère de jugement censuré à droite, permettant d'adapter la taille de l'échantillon en fonction des résultats observés à l'analyse intermédiaire. Les propriétés de trois approches fréquentistes et d'une approche bayésienne ont été comparées par une étude de simulation. Dans la limite de l'implémentation originale de l'approche bayésienne utilisée, les approches fréquentistes avaient de meilleures performances en termes de risque de faux positifs ou faux négatifs, en particulier celles utilisant sur une fonction de combinaison normale inverse pour combiner les degrés de significations obtenus aux analyses séquentielles et conclure sur le résultat principal de l'essai. Les méthodes ont ensuite été illustrées avec l'analyse post-hoc des données d'un essai clinique en onco-hématologie. Le second travail de thèse concerne l'apport des méthodes bayésiennes en amont des essais cliniques, c'est-à-dire pour la recherche pré-clinique qui joue un rôle crucial dans la sélection et l'évaluation initiale de traitements potentiels. Nous proposons une approche bayésienne de classement de combinaisons de molécules thérapeutiques candidates, évaluées par criblage fonctionnel à partir de leur activité et leur synergie anti-tumorale évaluée ex vivo. Le classement des combinaisons est déterminé à partir de leurs relations dose-réponse estimée avec un modèle hiérarchique bayésien log-logistique à 4 paramètres. Un classement final, prenant en compte l'incertitude sur les rangs de classement, est calculé par l'aire sous la courbe des rangs cumulés (SUCRA). Cette approche a été évaluée par simulation puis appliquée à un jeu de données de criblage fonctionnel dans la leucémie aigüe myéloïde. Cette approche pourrait à terme être utilisée pour identifier les traitements les plus prometteurs et planifier une évaluation clinique prospective. Ce travail de thèse examine ainsi l'utilisation des méthodes bayésiennes aux étapes initiales (études pré-cliniques de sélection de molécules) et avancées (essai clinique de phase III) du développement du médicament. Les travaux illustrent les apports et les limites de ces méthodes dans la perspective d'améliorer la prise de décision en évaluation clinique ou d'optimiser les stratégies thérapeutiques.